一位 36 岁的女性因为罕见的基因突变，成为了全球最容易患癌的人之一。但她也更容易战胜癌症。近期，在一项研究中，科学家揭示了这名女性充满不幸，但奇特的经历，最初只源于一个基因的突变！

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36 年前，一个女婴凯瑟琳（化名）顺利地降生了。当时，她的母亲 26 岁，父亲 30 岁，两人并非近亲，母亲在妊娠期内也并无异常。但从出生的那一刻开始，凯瑟琳的生命就注定要经历一段段非常不幸但又奇特的经历。

患癌 12 次

第一次不幸发生在凯瑟琳出生 1 个月时。当时，医生察觉出她有发育和行动迟缓的情况，且对事物缺乏兴趣和活力。又过了 5 个月，她的身体上开始长出咖啡牛奶色斑——一种边缘规则的色素沉着斑，呈褐色或深褐色。这不是一个好征兆，因为如果色斑直径超过 1.5 厘米，数量超过 6 块，就意味着凯瑟琳患上神经性纤维瘤病。

凯瑟琳并没有患上这种癌症，但一年半之后，一种恶性肿瘤——胚胎性横纹肌肉瘤找上了她了。医生发现时，这种长在她左耳道中的肿瘤，已经进入了中晚期，需要进行化疗和放疗。这些疗法治好了她，但由此引发的副作用却影响了凯瑟琳正常的生长、发育过程，她不得不开始补充激素。

2001 年，凯瑟琳 15 岁了。这一年对其他人来说，可能正值青春叛逆期，但对凯瑟琳来说，却是非常不幸的一年。医生对她的股骨（大腿骨）、肱骨（上臂骨）和尺骨（前臂内侧 2 根长骨之一）的骨质进行检测，发现其中可能有内生软骨瘤。同年，她还确诊了另一种恶性肿瘤——宫颈透明细胞癌。

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这种癌症一般是由人乳头瘤病毒（HPV）感染导致的，但医生并没有在凯瑟琳的病灶部位发现这种病毒，也没有找到其他的病因。当时肿瘤还处于早期阶段，为了防止肿瘤恶化夺走她的生命，医生对她采取了子宫切除、双侧附件切除，再结合化疗和放疗治疗。

在这之后，凯瑟琳又度过了比较平静的 5 年。但从 2006年 开始，她又几乎每 2 年都要经历一次或者以上的肿瘤切除手术，一直持续到了 2014 年，之后一直比较健康。而细数下来，从出生后，她一共患过 12 次肿瘤，其中 5 次是恶性肿瘤。可以看出，相比于普通人，凯瑟琳极容易患上癌症。但她患癌后的情况又和普通人不同，在面对恶性肿瘤时，其他人即便接受了治疗也很可能无法幸存，但她却能一次次恢复过来，从死神手里逃脱。

严重的基因突变 

近期，在一篇发表于Science Advances的论文中，西班牙国家癌症研究中心等机构的科学家这样描述了 31 岁的凯瑟琳：她身高 1.46 米，体重 44 千克，眼窝深陷，面中部、下颌骨发育不全，身体的皮肤上有多处色斑病变，膝盖还有过度角质化的情况。他们对凯瑟琳的经历充满了好奇，只因她和普通人太不一样了。

为了揭示凯瑟琳真正的病因，研究者检查了她体内是否有一些令人容易患癌的基因突变，但是一无所获。这意味着，凯瑟琳易患癌症另有一些新的原因。随后，研究人员采取了最好，也是最后的方法：全基因组筛查。

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实际上，人体表现出的大部分生理特征，都可以对应到基因组上的基因变化。寻找凯瑟琳体内未知的致病基因，就像在 DNA “硬盘”里，寻找一个位置不确定的“文件”。不过，人的基因数量和长度都是确定的，因此通过外周血细胞全基因组筛查，就能找到答案。

依靠这种方式，研究人员找到了初步的线索：凯瑟琳的 MAD1L1 基因上存在 2 个突变（一个等位基因存在一个突变）。MAD1L1 表达的 MAD1 蛋白，是细胞中控制有丝分裂的一个蛋白复合体——有丝分裂检测点——的组成部分。这个蛋白复合体能确保细胞在一分为二时，两个新细胞都能分到相等数量的染色体，对细胞的分裂扩增、人体的生长至关重要。

如果不相等，就会出现很大的问题。对于人体这样需要精细调控的生物体来说，这就是一场飓风般的灾难。我们最熟悉的染色体畸变应该是 21-三体综合征了。这种疾病会导致一部分胎儿自然流产，而顺利降生的胎儿会比普通人多一条 21 号染色体，存在智力发育障碍、生长发育迟缓等问题，还会有先天性心脏病。

在凯瑟琳体内，MAD1L1 的突变也导致了细胞中的染色体畸变。不过凯瑟琳的情况不同于 21-三体综合征，也不同于其他携带 MAD1L1 突变的患者（其他患者通常只有一个突变位点，患癌几率不到 50%，且通常只患一种癌症）。经过适当的治疗后，她有了较长的寿命，且不存在智力缺陷。但 MAD1L1 突变让她非常容易患癌，而这也与细胞中的染色体畸变密不可分。

文章的通讯作者、西班牙国家癌症研究中心细胞研究小组的负责人 Miguel Urioste 说：“从学术上讲，我们不能说这是一种新的综合征，因为这是对单个病例的描述，但从生物学上讲，这确实是一种新的综合征。”

大量细胞都有突变

研究人员发现，凯瑟琳体内有大量细胞的染色体都是“非整倍体”（多或少一条或多条染色体等情况）。在非整倍体细胞中，有 77.8% 的细胞都是单个染色体增减的情况，其中 18 号和 12 号染色体增减是最常见的变异，在所有畸变中占比分别为 10.3% 和 9.7%。不过，很多条染色体缺失或增加的细胞很少，这可能是因为超级异常的细胞无法很好地生存，或者会被迅速消除。

凯瑟琳所患的那些肿瘤的样本，也是染色体畸变最明显的区域。就拿她所患的宫颈癌来说，癌细胞中出现了 3 号、6 号、8 号或 9 号染色体明显增加了 1 倍的情况（就是由本来的 2 条变成了 4 条）。这也是癌变细胞的一种典型特征，或者说具有这种特征的细胞很容易癌变。

 

凯瑟琳（化名）所患的多种肿瘤中都存在染色体多或少一条或数条的情况。（图片来源于原论文）

科学家也仔细探究了染色体畸变对凯瑟琳的免疫能力的影响。在她的外周血中，近 40% 的细胞都是“非整倍体”，而还在过渡阶段的 B 细胞中有 67.9% 都是非整倍体。其中一类 B 细胞更容易多一条 12 号染色体，一种特定的 T 细胞则更容易多一条 18 号染色体。这样的 B 细胞更容易出现白血病中癌细胞的特征；而这类特定的 T 细胞却会更强的细胞毒性，能帮助在先天免疫和获得性免疫中发挥作用，例如清除肿瘤。

研究发现，这些染色体异常带来了明显的影响，在外周血细胞中有 25 个基因的表达量会明显增强。其中一些基因会使细胞中的转录受到抑制，氧化磷酸化减少，核糖体的形成减少，导致细胞更容易死亡。

此外，研究人员还发现与抗原呈递、干扰素信号传递，以及自然杀伤性细胞（NK 细胞）和 T 细胞活化相关的分子也明显增多。这能促使发挥免疫作用的细胞更积极地向炎症循环部位移动，对炎症信号做出更快速的响应。这些发现显示，凯瑟琳体内那些非整倍体的细胞，诱导了增加抗原呈递的自主反应，以及全身非细胞自主性的炎症反应。

相比于其他人和父母，凯瑟琳（化名）体内有多种基因存在明显上调的情况，这也导致她出现了全身非细胞自主性的炎症反应。（图片来源于原论文）

研究团队的成员之一 Marcos Malumbres 说，“这些染色体畸变的细胞不断产生，也使得患者对这些细胞产生了慢性的防御反应，有助于患者的体内的免疫系统来清除肿瘤。”根据这种观点，他们发现人体的免疫系统能够对染色体数量错误的细胞，产生防御反应，这是“这项研究最重要的方面之一，这可能在未来开辟新的治疗选择。”毕竟，70% 的人类肿瘤中都存在染色体数量异常的细胞。

家族中的其他人

在凯瑟琳体内的 2 个 MAD1L1 基因（一个来自父亲，一个来自母亲）都存在突变位点。一个突变来自母亲，曾在一些欧洲人体内被发现。这个突变给凯瑟琳目前的家族带来不小的影响：她的母亲患有恶性乳腺导管癌，母亲的姐姐曾经历过 4 次不明原因的流产。另一个是全新的基因突变，来自凯瑟琳的父亲。而父亲的一些亲人们也遭遇了一些不幸。父亲的母亲等经历过 3 次流产，而父亲的妹妹小时候由于一次感染，智力发育出现了缺陷。

而凯瑟琳是 2 个大家族中唯一携带有 2 处 MAD1L1 基因突变的人，研究人员曾尝试，让小鼠胚胎也携带和凯瑟琳一样的 MAD1L1 基因突变。这些小鼠胚胎全都自然流产了，无一存活。Marcos Malumbres 说：“我们仍然不知道这个人在胚胎阶段是如何发育的，也不知道她是如何克服所有这些疾病的。”可以说，凯瑟琳的存活就是一个奇迹，而这个奇迹也帮助她又能一次又一次躲过像死神镰刀一样的癌症。

论文信息：

Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility. CAROLINA VILLARROYA-BELTRI, ANA OSORIO, et al. SCIENCE ADVANCES，2 Nov 2022. Vol 8, Issue 44. DOI: 10.1126/sciadv.abq5914

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq5914

参考链接：

https://www.eurekalert.org/news-releases/969920

https://www.livescience.com/woman-with-genetic-mutation-tumor-prone