杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li（李杰）教授专为同写意打造的药林外史精品专栏，将讲述一个个药物发现背后的故事。李杰教授现为勤浩医药首席科学官，先后出版了30本有机和药物化学方面的书籍以及药物发现史，其中10本与诺奖得主E. J. Corey合作完成。其《Blockbuster Drugs》一书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖，并被翻译成中文出版，深受欢迎。

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PROTAC先驱惨遭滑铁卢

2022年11月23日，PROTAC技术先驱Arvinas披露了其雌性激素受体（ER）PROTAC ARV-471治疗乳腺癌的部分临床III期数据。

显然，这对Arvinas来说是个坏消息，该公司股价从57.24美元的峰值跌至40.70美元。

在ARV-471的II期临床试验中，44例患者中有2例出现部分缓解（PR）。基于这些数据，辉瑞去年在ARV-471和Arvinas的AR PROTAC ARV-110中押注了10亿美元。那么问题来了，这对辉瑞来说是一项好的投资吗？

细节决定成败。

在ARV-471的III期试验中期，44名接受200mg剂量的患者中，只有1名受试者确认有部分反应（PR），即3%的有效率。此外，还有3个未确认的PR，这将使最佳情况下的响应率最多达到11%。

但PR并不是衡量这种药物的唯一标准。服用ARV-471 六个月的患者的临床获益率（CBR）为38%。其CBR甚至更高，在ESR1突变患者的总体亚人群中为51.2%。

另一方面，服用200 mg ARV-471的患者的中位无进展生存（PFS）率为3.7个月。对于ESR1突变的患者，PFS为5.5个月，这对患者和医生来说都是一个相当不错的结果。

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乳腺癌过去的治疗选择

1966年，芝加哥大学的Charles Huggins教授因其对“激素对前列腺癌和乳腺癌的影响”的观察而获得诺贝尔奖。例如，雌激素水平升高与乳腺癌发病率升高有关。1967年，ICI公司发现了他莫昔芬（Nolvadex）作为抗雌激素药物，这是乳腺癌治疗的一个里程碑。

人们意识到他莫昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂（SERM）可以充当一种治疗新选择，并很快成为了治疗乳腺癌的金标准。

渐渐地，许多me-too甚至是me-better的SERMs出现了，包括礼来的雷洛昔芬（Evista），惠氏/辉瑞的巴多昔芬和雌激素的复合制剂（Duavee）等，如下图所示。很多的乳腺癌患者已经从市场上的SERMs中受益匪浅。

雄激素被一种叫做芳香化酶的酶不断氧化为雌激素。因此，阻断芳香化酶的作用会降低雌激素水平，从而降低乳腺癌的发生。如下图所示:

Ⅰ型芳香化酶抑制剂如依西美坦（芳香素）和福美斯坦（兰塔隆）不是很好，具有所有类固醇的副作用，如骨损伤。

Ⅱ型芳香化酶抑制剂氨基葡萄糖酰亚胺不再是类固醇，但它是苯胺，因此有一定的肝脏毒性。

Ⅲ型芳香化酶抑制剂阿那曲唑（Arimidex）和来曲唑（Femara）是相当安全有效的。因此，目前广泛应用于乳腺癌的治疗。

阿斯利康是抗雌激素药物的先驱。2002年，其选择性雌激素受体降解剂（SERD），富维司坦（Faslodex）被FDA批准用于治疗ER阳性乳腺癌。又因为富维司坦的药代动力学性能不好，许多“类药分子”SERDs被发明并投入临床试验，对于这些从前认为“更新和更好的”SERDs来说，由于在临床缺乏疗效，大都失败了。这二年, SERDs的坏消息可谓铺天盖地。

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ARV-471是如何起效的？

PROTACs利用细胞内固有的生化机制，即泛素蛋白酶体系统（UPS），形成了一种新型的靶向蛋白质降解方式，近年来受到广泛关注。

PROTAC有三个组成部分。分别为：（1）靶向目标蛋白（POI）的配体，在本例中是雌激素受体；（2）一个招募E3泛素连接酶配体，负责将泛素分子运输到POI；（3）把二者连接起来的连接子。

像ARV-471这样的PROTACs有很多优点：

靶向“不可成药”蛋白质组；

克服靶点蛋白质积累；

药物靶点改变：突变和结合伙伴；

特异性；

催化机理导致的高细胞药效；

事件驱动药动力学和延长药效；

因此，人们对ARV-471优于SERMs、芳香化酶抑制剂和SERDs疗效，有着高度期待。

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当下，PROTACs应如何应对？

事实上，现阶段ARV-471的中期数据并不像人们预期那样高效，但科学和医学就是这样每次一小步,一小步地向前发展的。

但这也面临一个更大的问题：这对大部分PROTACs意味着什么？

我的回答是“不会影响太多”。

虽然ARV-471没有像人们所希望的那样有更高的PR率，但新的PROTAC方式可能为面临耐药性的患者提供更多选择及治疗优势。乐观来看， ARV-471对以前接受过大量治疗的患者还是非常有效的。例如，以前服用过CDK4/6抑制剂（如辉瑞的Ibrance）的患者比一线治疗患者的疗效更好。

简而言之，PROTACs疗效究竟如何？目前尚无定论。我期待看到III期临床试验的全部数据，最终来决定ARV-471的命运，以及PROTACs的命运。