背景：胰高血糖素样肽酶1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运体-2(SGLT-2)抑制剂是常用的新型抗高血糖药物。除了对心血管有良好的作用外，新出现的证据表明，这些药物也可能对肺功能有好处，例如对慢性阻塞性肺疾病患者。

在阻塞性肺病小鼠模型的实验室研究中，GLP-1受体激动剂直接刺激GLP-1受体可降低气道高反应性和炎症，从而提高存活率。此外，在随机对照试验中，GLP-1受体激动剂已被证明可以改善肺功能受损患者的用力肺活量。 DPP-4抑制剂可能通过增加内源性GLP-1浓度和直接阻断DPP-4来降低支气管高反应性，DPP-4是慢性阻塞性肺疾病恶化患者肺部上调的一种分子。最后，虽然SGLT2受体在肺中不表达，但这些药物可能通过诱导葡萄糖尿减少二氧化碳滞留和降低肺炎的风险而发挥有益的作用，肺炎是慢性阻塞性肺疾病恶化的主要诱因。在一项研究中，DPP-4抑制剂与降低慢性阻塞性肺疾病严重恶化的风险无关。在另一项研究中，在2型糖尿病和慢性下呼吸道疾病(哮喘或慢性阻塞性肺疾病)患者中，GLP-1受体激动剂与严重恶化风险降低48%相关。然而，这些研究没有考虑其他临床上重要的结果，如中度恶化，也无法调整潜在的重要混杂因素，如体重指数、吸烟和肺功能指标。据我们所知，还没有进行真实的研究来评估SGLT-2抑制剂是否与降低慢性阻塞性肺疾病恶化的风险有关。

目的：探讨胰升糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运体-2(SGLT-2)抑制剂的使用是否与慢性阻塞性肺疾病和2型糖尿病患者慢性阻塞性肺疾病加重的风险降低有关。

目的：鉴于2型糖尿病患者患慢性阻塞性肺疾病相关发病率和死亡率的风险很高，我们进行了一项基于人群的大规模队列研究，以确定与磺脲类药物相比，GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂是否分别与慢性阻塞性肺疾病和2型糖尿病患者的慢性阻塞性肺疾病恶化风险降低有关。

方法：受试者为3名有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，即开始研究药物(GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂)或磺脲类药物的新使用者队列。第一个队列包括1252名开始服用GLP-1受体激动剂的患者和14259名开始服用磺脲类药物的患者，第二组包括8731名开始服用DPP-4抑制剂的患者和18204名开始服用磺脲类药物的患者，第三组包括2956名开始服用SGLT-2抑制剂的患者和10841名开始服用磺脲类药物的患者。

主要观察指标：GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的COX比例风险模型分别用于估计GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂对慢性阻塞性肺疾病(定义为慢性阻塞性肺疾病入院)严重加重的危险比和95%可信区间。还评估了这些药物是否与中度恶化风险的降低有关(定义为口服皮质类固醇和抗生素的联合处方以及同一天门诊诊断的急性慢性阻塞性肺疾病恶化)。

结果：与磺脲类药物相比，GLP-1受体激动剂与磺脲类药物相比，重度恶化(3.5v5.0事件/100人年；危险比0.70，95%可信区间0.49~0.99)和中度恶化(0.63，0.43~0.94)的风险降低30%。DPP-4抑制剂与严重恶化的发生率略有下降有关(4.6vs.5.1每100人年发生事件；危险比0.91，0.82至1.02)和中度恶化(0.93，0.82至1.07)，可信区间包括零值。最后，SGLT-2抑制剂与严重恶化风险降低38%相关(每100人年发生2.4v3.9事件；危险比0.62，0.48至0.81)，但不与中度恶化相关(1.02，0.83至1.27)。

表1 GLP-1受体激动剂与磺脲类药物对慢性阻塞性肺疾病重度和中度加重的相对风险比较

图1 胰升糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1ra)与磺脲类药物治疗重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重的加权累积发病率曲线

图2 2007至2019年间在英国临床实践研究Datalink中开始服用磺脲类或二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的患者的研究流程图。COPD=慢性阻塞性肺疾病

表2 二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和磺脲类药物暴露组倾向计分加权前后的直线特征。除非另有说明，否则数值为数字(百分比)

表3 二肽基多肽酶4(DPP-4)抑制剂与磺脲类药物对慢性阻塞性肺疾病重度和中度加重的相对危险度比较

图2 二肽基多肽酶-4(DPP-4)抑制剂与磺脲类药物治疗重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)加重的加权累积发病率曲线

结论：在这项基于人群的研究中，与磺脲类药物相比，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂与慢性阻塞性肺疾病和2型糖尿病患者严重恶化的风险降低有关。DPP4抑制剂与慢性阻塞性肺疾病恶化风险的降低并不明显相关。

原文出处： Pradhan R,  Lu S,  Yin H,et al.Novel antihyperglycaemic drugs and prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations among patients with type 2 diabetes: population based cohort study.BMJ 2022 Nov 01;379