阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，据统计，目前全球有5500万患者，而如果没有有效疗法，到2050年，这个数字将增加到超过1.5亿！然而，阿尔茨海默病新药研发是一个漫长的过程，而已经获得批准上市的“老药”因为安全性已经得到确认，可以更快进入临床试验，成为科学家们探索的一个重要方向。

近日，在《科学》子刊Science Signaling上发表的研究显示，两款已经上市几十年的“老药”联用，在动物模型中不但显著降低了与阿尔茨海默病相关的β淀粉样蛋白沉积，而且改善了动物的记忆和认知能力。研究人员指出，这为它们“老药新用”治疗阿尔茨海默病提供了科学基础。

在这项研究中，美国拉什大学医学中心（Rush University Medical Center）的研究人员使用的两种药物分别是吉非贝齐（一种常见的降脂药）和视黄酸（一种维生素A的衍生物，可用于治疗粉刺、银屑病等皮肤疾病）。他们发现，接受这两种药物处理的星形胶质细胞会显著增强吞噬和降解β淀粉样蛋白的能力。β淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病患者大脑的标志性特征之一，而星形胶质细胞是大脑中最常见的胶质细胞之一。

这一团队此前的研究显示，星形胶质细胞在阿尔茨海默病患者中可能起到促进β淀粉样蛋白的沉积的作用，从而加快疾病的进展。而这项研究结果显示，吉非贝齐和视黄酸联用可能改变星形胶质细胞的作用，让它们成为帮助清除β淀粉样蛋白的工具。

在阿尔茨海默病的动物模型中，研究人员也发现，给小鼠服用这两种药物，可以显著降低小鼠大脑中的β淀粉样蛋白沉积，而且小鼠的认知功能在服药两个月后，与对照组相比也获得了改善。

那么这两种药物是如何产生作用的呢？进一步研究发现，吉非贝齐和视黄酸能够激活细胞中名为PPARα的受体蛋白，这种蛋白调控的基因TFEB是调节细胞溶酶体生成和自噬作用的关键。此外，这两种药物还刺激低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达。LDLR在介导β淀粉样蛋白被细胞摄取方面起到关键性作用，而TFEB的高度表达则促进了β淀粉样蛋白的降解。两个作用叠加在一起，增强了星形胶质细胞摄取和降解β淀粉样蛋白的能力。

这一组合疗法能否在人类中起到相同的作用还需要人体临床试验的验证。研究人员已经将吉非贝齐和视黄酸组合授权给一家公司，它正在准备递交IND申请，在临床试验中检验这一组合的效力。

近日，美国Gladstone研究所（Gladstone Institutes）黄亚东教授团队也发现一款上市接近40年的“老药” 布美他尼，不但在动物实验中缓解认知和学习缺陷，而且根据对真实世界数据的分析，与阿尔茨海默病患病风险降低35%-75%相关。探索已经上市的“老药”新用途的一个优势在于这些药物的安全性已经得到了广泛验证，因此可以更快速地展开临床试验，检验它们的疗效。而且对于已经上市很久的药物，积累的真实世界使用数据可以帮助研发人员在启动临床试验之前就分析它们可能产生的效果。

参考资料：

[1] Has a treatment for Alzheimer's been sitting on pharmacy shelves for decades? Scientists have two possible candidates. Retrieved November 3, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-11-treatment-alzheimer-pharmacy-shelves-decades.html

[2] Aβ Clearance—The Untapped Potential of Astrocytes? Retrieved November 3, 2021, from https://www.alzforum.org/news/research-news/av-clearance-untapped-potential-astrocytes

[3] Raha et al., (2021). Activation of PPARα enhances astroglial uptake and degradation of β-amyloid. Science Signaling, DOI: 10.1126/scisignal.abg4747.

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