随着新冠疫苗接种的推进，能否混合接种成为大众关心的问题之一。据公开信息，前不久，德国总理默克尔通过“混合接种”完成了新冠疫苗第二针，第一针接种腺病毒疫苗，第二针接种mNRA疫苗。不过，混合接种的有效性和安全性究竟如何，仍需在临床试验中进行检验。

近日，《柳叶刀》发表一项新冠疫苗混合接种的重要试验结果。第一针接种腺病毒疫苗ChAdOx1-S（AZD1222，阿斯利康/牛津大学），第二针接种mRNA疫苗BNT162b2（辉瑞/BioNTech），可带来强烈的免疫反应，包括较高的抗体水平、中和抗体水平，且安全性良好可控。

据研究团队介绍，“这是第一项评估新冠疫苗混合接种对免疫和细胞反应的研究。”

《柳叶刀》同期发表的评论文章指出，“这项研究的发现充满希望，混合接种将为疫苗接种计划提供更灵活的机会，对于疫苗供应紧张或可能在不同时间供应不同疫苗的地区来说，尤为重要。混合接种也可能带来更好的疗效。而且，随着更多变异株的出现，混合接种可能是在所难免。”

一个月多前，《柳叶刀》曾发表牛津大学团队领衔的Com-COV研究，BNT162b2和ChAdOx1-S混合接种在短期内安全性较好，但免疫反应是否会受到影响尚在研究中。而此次发表的CombiVacS研究则同时报告了免疫原性和反应原性数据。与Com-COV研究相似，这项CombiVacS研究也选择了同样两款需要两针的疫苗开展试验。

CombiVacS是一项2期随机对照试验，在西班牙五所大学医院开展。在2021年4月24日-4月30日期间，研究共招募了676名18-60岁的受试者，其中57%为女性。这些受试者在加入研究的8-12周前已经接种过一针ChAdOx1-S疫苗，并且没有新冠病毒感染史。受试者2:1随机分组接种BNT162b2疫苗（0.3mL，干预组），或暂不接种第二针、仅接受继续观察（对照组）。

试验主要结局是第二针接种14天后的免疫原性，通过测量针对新冠病毒S蛋白和S蛋白受体结合域（RBD）的抗体水平、功能（体液免疫）和细胞免疫反应来评估。共有663名（98%）受试者（干预组441名，对照组222名）在第14天完成了疗效研究。

结果显示，在干预组中，混合接种第二针后抗体水平显著升高。针对RBD的抗体几何平均滴度（GMT）从71.46 BAU/mL升高到第14天的7756.68 BAU/mL（p<0.0001）。针对S蛋白的IgG抗体从98.40 BAU/mL升高到第14天的3684.87 BAU/mL。混合接种第二针第7天时，干预组就已经观察到免疫原性反应。

同样在第14天时，相比较于只接种一针，混合接种两针后的抗体水平也更高。干预组针对RBD的抗体水平是对照组的77.69倍，针对S蛋白的IgG抗体水平是对照组的36.41倍。

按两针接种间隔进一步分析，结果也是相似的。

▲第二针接种第0、7和14天，干预组（红色）和对照组（蓝色）针对RBD（A）和S蛋白（B）的抗体滴度。（图片来源：参考资料[1]）

在随机选择的198名受试者（干预组129人，对照组69人）中，研究团队分析抗体功能观察到，第二针混合接种显著提高了抗体的中和能力。

在干预组中，在第0天，96名（74%）受试者体内的抗体没有表现出中和活性，或中和活性非常低。相比之下，第14天时，所有129名受试者（100%）都出现了中和抗体，126名（98%）受试者体内抗体的中和活性高或非常高。

在第14天，干预组中和抗体的几何平均滴度增加了45倍（41.84升高到1905.69），而此时对照组的中和抗体水平仍然较低（几何平均滴度41.81），对照组在这14天里中和抗体水平也没有显著差异（第0天几何平均滴度50.84）。中和抗体反应与针对RBD的抗体滴度呈强正相关。

▲第二针接种0和14天，干预组（红色）和对照组（蓝色）的中和抗体水平，NT50为达到50%中和的滴度。（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队还观察到，混合接种的人群，T细胞反应更强烈。T细胞反应通过针对新冠病毒S蛋白的炎性IFN-γ细胞因子分泌来衡量，在151名受试者中（干预组99人，对照组52人）中进行了这项分析。在第0天，两组受试者的IFN-γ水平相似。第二针接种第14天，干预组的IFN-γ分泌显著增加，高于对照组（几何平均滴度521.22 pg/mL vs 122.67 pg/mL）。

研究的安全性结果是混合接种第二针7天内的反应原性，在所有接种BNT162b2的受试者中评估局部和全身不良事件。

结果显示，所有收集的1771例不良事件中，大多反应都是轻度（n=1210[68%]）或中度（n=530[30%]）的，并且是自限性的。最常报告的不良事件为注射部位疼痛（n=395[88%]）、硬结（n=159[35%]）、头痛（n=199[44%]）和肌痛（n=194[43%]），没有报告严重的不良事件。不同年龄组的不良事件发生率没有观察到差异。

基于这些数据，研究团队认为，接种ChAdOx1-S疫苗后第二针混合接种BNT162b2，可以诱导强烈的免疫反应，具有可接受且可控的安全性特征。未来有必要直接比较同款疫苗接种和混合接种，以确认混合接种策略的安全有效性。

尽管肯定了混合接种的希望和意义，《柳叶刀》评论文章也指出这项研究的局限，比如缺乏两针同款疫苗接种作为对照；试验人群也有严格的纳入标准，代表性有限；研究样本量小且随访时间短，难以全面评估混合接种方案的安全性。

但总体而言，评论文章强调，混合接种将有助于加快全球疫苗接种，改善对大流行的控制，这项研究应成为未来研究的基础。将两针同款疫苗作为对照的大型3期试验和进一步的观察性研究，将进一步告诉我们混合接种的临床有效性和安全性。