小分子药物在新药中的地位日趋卑微，各大公司的主要盈利产品中小分子药物比例越来越低。现在支付部门对药物治疗价值要求提高、而传统的所谓重磅药物疾病领域已被成熟药物覆盖，新产品如果没有显著改善标准疗法即使潜在患者群巨大也难以参与竞争、比如Esperion的降脂药Bempedoic acid上市后销售惨淡。制药工业因此向专科病倾斜，这些疾病可以容忍非口服和高药价、所以不需要很多患者长时间高频率服药，令小分子药物使用方便性和价格这两个主要优势不再明显。虽然小分子有口服优势、多数靶点是生物药无法控制的胞内蛋白，但小分子药物如果不经历一次脱胎换骨的改变是无法适应这个新生存环境的。

药源解析

新药发现理论上并不难，神农尝百草在患者筛选新化合物即可、有些药物如阿司匹林就是这么发现的。但这有伦理和技术可行性双重障碍，所以在动物模型筛选成为一个妥协。动物筛选药物伦理问题仍然存在、但比神农模式还是好很多，但这个模式也存在化合物太多、筛选成功率太低问题。更重要的是动物模型与人体疾病有本质区别，所以又引进了物种差异和相关转化问题。70年代开始制药界开始用人体细胞和纯化蛋白来筛选药物，这虽然解决了物种差异问题、但与疾病的差距进一步拉大。细胞在培养皿中与在活体中生存环境完全不同，活体有各种正负反馈、血流供给养分、清理废物、各种信号分子指手画脚。体外体内实验只能提供复杂药物工作过程某一个侧面的信息，如何解读这些信息是个高度复杂工作但经常被简单化。比如经常见到某疗法控制了小鼠肿瘤生长就被夸大成抗癌神药，实际上这个实验只说明该药物在某些基因背景下限制了接种肿瘤生长。

所以新药发现比量子力学的测不准原来要多几个维度，现在看在蛋白和细胞水平筛选化合物还是最合理的折衷、但这个策略也存在如何执行的问题。传统的所谓理性药物设计完全围绕酶抑制剂和受体激动剂或拮抗剂，如果一个化合物有细胞或动物活性但无法用这类逻辑框架解释通常被列入所谓非特异活性的另类、一般不会继续开发。这两类基本药物作用机制虽然非常重要，但并非药物工作的全部机理、而且本身也都存在严重自身缺陷。小分子药物优化主要是优化活性、选择性、过膜性、和代谢稳定性，如果只局限在酶抑制剂这些性质优化都受到一定程度限制。

比如活性与结合腔结构、内源性配体浓度以及与靶点结合力、和靶点本身表达水平等因素有关。有些蛋白结合腔极性很大如磷酸酶、所以要求配体极性也很大，有些疏水性极高如CETP、要求配体几乎无法溶于水，这都严重影响活性配体的过膜性和代谢稳定性。为了避免被p450氧化只能用卤素四处封堵代谢位点，结果把p450底物变成了抑制剂。有些天然配体与靶点结合力超强、如Kras与GTP的结合，所以药物与其竞争难度很大。还有些靶点自身浓度极高、在uM水平以上，这也令药物无所适从。即使与靶点结合力无限大也至少需要uM浓度才能阻断靶点功能，令安全性成为潜在隐患。

选择性是小分子的软肋、也是与生物药竞争的最大劣势。蛋白是由少数蛋白域组合而成，所以很多蛋白都有亲缘关系。这令高通量筛选成为可能，但也令选择性成为一个头疼问题、高选择性药物也说不上哪天就冒出一个远方亲戚。药物在细胞和活体内的选择性比纯化蛋白更复杂，除了同源蛋白问题在活体内还与其它因素有关。比如激酶都用ATP作为底物，但不同激酶与ATP的结合能力差很多，所以ATP对同一抑制剂与不同激酶结合的影响是不同。另外与靶点结合动力学也随靶点不同而异，如koff会影响药理活性，所以同样结合力如果koff不同真正选择性也不同。过膜性是小分子药物一个主要限制因素，如果能解决这个问题活性和选择性压力都会降低很多、但这事也非常棘手。当然选择性最核心的问题是靶点蛋白通常需要99%被阻断才会有疗效、但脱靶蛋白有10%被阻断就可能有副作用，不过这不是小分子药物特有的障碍。

为了破局制药业最近开始尝试不同策略，蛋白降解可以同时解决很多上述问题。蛋白降解如PROTAC不受饱和结合动力学限制、催化剂量就可能抑制靶点活性。选择性也增加了泛素化这个维度，所以配体选择性不高可以通过泛素化选择性补偿。分子胶则可以解决PROTAC过膜性差的问题，但这个技术现在面临评价困难。如怎么与蛋白结合、蛋白构象如何改变才能诱导蛋白降解，如何在细胞水平快速高通量知道一个化合物诱导了哪些蛋白的降解。另一个方向是通过调控蛋白运行轨迹来改变蛋白功能，这更是个全新方向。虽然现在评价技术已经有了、但建立蛋白运行与功能关系需要很多工作。有人问你这么费劲分析到底怎么起效的干嘛，为何不直接看药物对细胞有何影响？这种所谓的表型筛选已经用了很多年，但有表型变化还是需要知道靶点、现在的靶向评价还是在旧体制的框架下，所以并无法颠覆现有体制。

过去几十年制药业积累了很多非常优秀的先导物，但或者因为靶点不清、或者因为选择性不足摔倒在终点线前，这些新兴技术有望令这些先导物完成冲刺。正确整合现有评价系统、新型技术、和各种优质先导物有望令小分子药物凤凰涅槃、再创辉煌，当然具体怎么做是个三言两语说不清的问题。