科里毒素

威廉科里（W.Coley）是公认的免疫疗法之父，他在100多年前发明的科里毒素（Coley’s Toxin）在当时的科技水平下取得了就是在今天看来也令人叹为观止的疗效。科里医生用这个灭活细菌混合物治疗癌症有据可查的病例有896 例，其中无法手术的523例有238例应答（46%）；可以手术的有373例、190位患者有应答（51%）。

遗憾的是这个疗法未能及时通过GMP生产标准和现代临床试验鉴定而被FDA在1963年列为未经证实疗法。虽然过去十几年有不少人试图现代化这个古老疗法、包括辉瑞赛诺菲这样大药厂，但目前为止尚未产品上市。今天我们聊一下这个疗法的开发和从中可以获得的启示。

药源解析

科里是个骨科医生，在纽约的纪念医院工作。科里前有位叫做Busch的德国医生也用过类似毒素，但科里是第一位大规模使用这个疗法、并详细记载治疗结果的医生。他治疗的第一个患者是个年轻的肉瘤患者，尽管他做了大面积切除手术但患者还是很快死去。这个事对科里影响很大，他得出结论手术不能治疗肿瘤、必须要有新方法。他翻了他们医院的大量病例，发现一个小孩肉瘤四次复发、但最后一次因为皮肤感染就没再复发。他找到了这个小孩发现肿瘤已经彻底消失，于是科里决定人为制造感染来治疗肿瘤。

第一个使用这个疗法的患者1891年5月开始用药，连续用药几个月后复发。于是科里加大剂量、病人差点死去，但熬过去后达到完全应答、八年后才复发死去。这个病例让科里意识到这个疗法的局限，多次注射才成功诱导一次肿瘤消失。而且治疗窗口很小，患者差点死去。可以想象在没有抗生素的1891年这个疗法基本看老天的心情。

科里自己显然不能发现抗生素，于是他开始使用热灭活链球菌、但效果很差。后来他又加入灭活黏质沙雷菌，这个混合物疗效稳定很多、这也就是后来的科里毒素。即使这个灭活混合物也相当粗暴，患者要剂量爬坡直到体温升到39度左右、而且有时要治疗很长时间。但和死亡比这个疗法还是提供一个长期生存机会，在没有现代疗法的时代是个重要选择。

其它医生也试图使用这个疗法，但因为没有现代GMP的生产程序每家的活性都有不同、所以疗效并不一致。后来机理更清楚、生产更可控的化疗、放疗先后进入肿瘤治疗，这个毒素疗法开始受到排挤。1963年FDA更改药品审批要求新药需要有临床试验证明疗效。尽管当时免去一些历史悠久老药如阿司匹林的临床、但这个疗法不在赦免名单，更加速了其边缘化。

近些年有些厂家试图用现代制药技术重新开发这个毒素，但因为必须诱发体温升高难以通过伦理。90年代科里毒素也做过一些对照临床试验、效果不算突出，这里有标准疗法改进和试验设计缺陷的问题。GMP标准的细菌毒素成本很高，令学术单位望而却步。加上更现代免疫疗法窗口好很多，现在已经没有什么人认真开发这个产品了。免疫疗法兴起后也有用细菌作为肿瘤疫苗的技术，如Aduro的李斯特平台。当然更成功的是溶瘤病毒，已经有T-Vec上市。

这个被认为是免疫疗法鼻祖的奇葩疗法也给我们一些有益启示，最重要的就是临床观察的重要性。即使现在科技这么发达从实验室到临床的转化也是成功率极低，而人体数据即使我们对机理一无所知也可能指导好产品的发现。

早在18世纪就有感染引起肿瘤消失的报道，其中有两例比较突出。一例是一位乳腺癌患者因为腿被感染结果肿瘤消失，等腿部感染好了后肿瘤复发。后来她故意把伤疤打开诱导溃疡、肿瘤再度消失，这可能是有记载的最早人为免疫疗法。另一例是一位更勇猛的医生用脓水浸泡的纱布盖在已经溃烂的乳腺癌肿瘤上面，居然19天后肿瘤消失。科里自己也观察到肿瘤手术后感染患者的预后更好。

这个故事也说明技术和知识限制对发现新药并不是决定性的。十九世纪的知识储备、尤其是免疫学、微生物学还在萌芽期，但这并没有妨碍一个有效疗法的诞生。从某种程度看科里充分利用了当时技术落后的积极一面，如缺少抗生素很多人感染、所以可以观测到感染对肿瘤的影响。没有现代药物研发流程和监管的限制，科里可以直接获得人体数据。

虽然后来有人在现在小鼠模型看到科里毒素的免疫激活和肿瘤控制活性，当时并无这样模型。现在还有人认为机理更清楚的化疗、放疗把科里毒素赶出历史舞台是因为科学家本能重视更科学的疗法，而不是因为科里毒素武功不行。现在我们依然有大量知识空白，所以这种偏见可能还在潜移默化地影响我们对不同开发策略优先度的排序。