前言

诺卡菌病为诺卡菌引起的一种人兽共患的传染病，多数为亚急性或慢性化脓性，少数为肉芽肿性疾病。可引起原发性化脓性肺部感染，可出现类似肺结核的症状[1]，影像学表现包括胸腔积液、肺结节、肺叶浸润、脓肿和空洞[2]。播散性诺卡菌病指的是患者的病情大多是由于肺部病变，通过血行播散到全身的病变表现。肺部感染是诺卡菌病最常见的表现，约三分之一患者有播散性感染，如中枢神经系统、皮肤和软组织感染。

但诺卡菌眼内炎感染报道很少，现回顾性分析1例盖尔森基兴诺卡氏菌播散性角膜炎致眼盲病例，患者因“肾病综合征”服用“甲泼尼龙、他克莫司”免疫力低下机会感染盖尔森基兴诺卡氏菌诊治不及时，导致播散性诺卡菌病（肺、皮肤、眼）。予“头孢曲松、利奈唑胺联合复方新诺明”抗诺卡菌治疗。经积极治疗10周，患者皮肤脓疱疹全部吸收，肺部感染灶明显好转，但最终未能保住左眼，导致左眼眼盲。患者病情明显好转后出院。出院后规律服用“复方磺胺甲嗯唑片”。后期随访，病人病情好转稳定，未复发。故本文病例旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。

案例经过

患者，男，56岁。因“反复双下肢浮肿伴泡沫尿增多一年，下肢痛行动困难，偶有咳嗽一周”于2021年8月15日入住常州市第三人民医院肾内科。8月15日就诊肾内科门诊，查血常规：白细胞（WBC）12.54×109/L，中性粒细胞比例0.944，超敏C反应蛋白278.59mg/L。查胸部CT：1、两肺感染，左肺下叶空洞形成，TB？；2、两肺肺气肿（图1，a）。考虑感染，收治入院。患者于2021年2月因“肾病综合征”出院后予“甲泼尼龙、他克莫司”口服，服药欠规律。4月9日至4月19日再次因上呼吸道感染住院治疗，出院后一直于肾内科门诊随访，目前甲泼尼龙已减量至42mgqd。

8月15日，患者入院体格检查：体温39℃，精神萎靡，慢性病容，皮肤见多量痤疮样皮损（图2）。左眼视物不清，左眼散在白斑（图3），左侧面颊见一1.0cm*1.0cm大小脓性突起（图4），其余无特殊。

图1 病程中胸部CT影像表现

(a)入院时获得的肺部CT图像，显示双肺感染，左下叶空洞；(b)治疗2周后CT上双肺多发病灶及空洞；(c)双肺多发病灶及空洞，治疗6周后左肺下叶病灶略有吸收；(d)治疗8周后左肺下叶形成薄壁气囊，病灶明显吸收。

图2 皮肤多量痤疮样损伤

图3 左眼散在白斑

图4 左侧面颊脓包

实验室检查：

阳性结果C-反应蛋白376.55mg/L，淀粉样蛋白A480.90mg/L，尿素19.33mmol/L，肌酐129.00umol/L，白介素-6548.3pg/mL。尿微量白蛋白215.80mg/L，尿蛋白质1+。

阴性结果血培养、真菌培养、结核涂片和培养、曲霉菌免疫学试验、真菌D-葡聚糖检测等结果均阴性。其余心、肝功能正常。

入院诊断：1肾病综合征；2膜性肾病；3肺部感染。

入院后暂予护肾、降低尿蛋白、降脂、免疫抑制、头孢尼西抗感染等治疗。

8月16日临床根据影像学结果和临床症状将患者转入感染科治疗。临床考虑为肺部侵袭性曲霉菌感染，暂予伏立康唑200mgq12h联合卡泊芬净50mgqd抗感染。

8月17日感染科启动多学科联合会诊（肾内科，感染科及眼科参与）。需要进一步完善皮肤软组织和肺部呼吸道标本以及眼部分泌物等检查明确病原菌。分泌物和痰标本革兰染色涂片为革兰氏阳性杆菌呈分枝状，染色不均（图5），微生物室立即和临床联系沟通，根据病原菌形态学以及病人病情高度怀疑诺卡菌感染。临床立即停用伏立康唑和卡泊芬净，考虑到血脑屏障，予以更换为头孢曲松2.0gq2h、利奈唑胺0.6gq12h联合复方新诺明0.96mgtid经验性抗感染等对症支持治疗。眼科检查：左眼视力下降，左侧瞳孔可见散在白絮状物质，仅有光感（图6）；左眼玻璃体后段大量均质细密光点，无网剥波。右眼玻璃体少量浑浊光点，无网剥波。眼科会诊为左眼眼内炎，建议积极抗感染治疗后手术治疗。

图5 标本革兰染色（×1000）

(a)眼睛分泌物革兰氏染色；(b)皮肤分泌物革兰氏染色；(c)痰革兰氏染色。

图6 眼科视光检查

8月19日患者皮肤脓疱、眼部分泌物和痰标本培养培养，经基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）鉴定为诺卡氏菌属。8月21日，患者分泌物血平板培养为干燥黄色菌落（图7）。8月21日患者肺泡灌洗液NGS提示盖尔森基兴诺卡氏菌（序列数351）（图8）。

图7 分泌物血平板培养

(a)分泌物血平板培养48h；(b)分泌物血平板培养96h。

图8 肺泡灌洗液二代测序结果

根据患者临床体征和实验室检查，患者确诊为播散性诺卡菌病，累及皮肤、肺、眼。由于微生物实验室条件有限，未能开展诺卡氏菌药敏试验。临床考虑到血脑屏障，仍然予头孢曲松2.0gq2h、利奈唑胺0.6gq12h联合复方新诺明0.96mgtid经验性抗感染等对症支持治疗。

9月18日，但是整个病程中，患者左眼症状一直加重，左眼疼痛明显，无光感。眼科医生会诊：患者播散性诺卡菌病导致眼内炎。经过评估患者病情，患者局麻下行左眼内容物剜除术。术后患者诉左眼疼痛不适症状较前好转，加用点必舒普拉洛芬、阿托品滴眼液滴眼治疗。同时继续维持头孢曲松2.0gq2h、利奈唑胺0.6gq12h联合复方新诺明0.96mgtid抗诺卡菌感染对症治疗。

2021年10月25日，患者播散性诺卡菌病（肺、皮肤和左眼）诊断明确，经过10周抗感染治疗，体温恢复正常，皮肤脓疱疹全部吸收，肺部感染灶明显好转（图1，b-图1，d），无头痛中枢损害症状，炎症指标趋于正常。患者主动要求出院。建议患者出院后规律服用“复方磺胺甲嗯唑片”，治疗疗程为12个月并定期随访。

2022年1月29日和2022年5月29日随访，患者两肺好转，病情稳定，无复发。继续现方案治疗中，门诊随访。

案例分析

临床案例分析

明确病原是感染性疾病诊疗的关键

本案例中，患者急性起病，血象炎症指标明显升高，痰粘稠、无咯血，且结核病灶多位于肺尖，目前结核感染依据不足；金葡菌、绿脓、肺克等高毒力细菌感染亦可引起两肺多发病灶、空洞病灶，且有血象高、炎症指标升高，结合患者皮肤病变，考虑金葡菌可能性大，积极完善痰病原学以及皮肤病变病原学检查，条件允许可行BALF、二代测序以及肺穿刺病理检查。

微生物室根据分泌物以及痰标本涂片和培养结果为诺卡氏菌属，患者痰培养及肺泡灌洗液外送NGS提示盖尔森基兴诺卡氏菌。根据该菌的致病机理以及临床表现，考虑为诺卡氏菌引起的播散性感染。临床治疗启用头孢曲松2.0gq2h、利奈唑胺0.6gq12h联合复方新诺明0.96mgtid抗诺卡菌感染治疗。随着治疗疗程的延长，患者炎症指标趋于正常。患者病情平稳好转，体温恢复正常，皮肤脓疱疹全部吸收，肺部感染灶明显好转，无头痛中枢损害症状。该患者提示，在病原学诊断时需关注患者的基础疾病及免疫状况，应在鉴别诊断中纳入罕见的微生物如诺卡菌的可能。

检验案例分析

如何提高诺卡菌的检出率？

该病例是我院首次检测出盖尔森基兴诺卡氏菌的案例，通过上述的一系列检查，最终帮助临床确诊，并协助临床用药，目前患者病情稳定，预后良好。微生物室工作人员工作中遇到疑问，及时和临床医生沟通病人病情很重要。

根据患者的基础疾病和患者的病情，真菌抗感染治疗效果不好。由于患者因肾病综合征口服“甲泼尼龙、他克莫司”进行治疗会导致机体免疫抑制，因而容易机会获得性感染少见菌及非典型病原体。诺卡氏菌生长缓慢，因此工作中需注意延长培养时间。如何提高诺卡菌的临床检出率？1.辨别诺卡氏菌显微镜镜下形态，革兰染色为革兰氏阳性分枝杆菌，串珠样着色；弱抗酸染色为阳性的分支细菌菌丝。2.熟知诺卡氏菌菌落，血平板生长为干燥的白色或橙色菌落。3.采用先进技术进行诺卡氏菌鉴定，如基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）或二代测序（NGS）。涂片抗酸染色则需与放线菌鉴别，放线菌属抗酸染色为阴性，诺卡菌属为弱阳性或阳性。分纯后的诺卡菌，可用弱酸染色，否则会很难着色，容易造成漏检。

微生物工作者要注意临床病例以及菌株的认知和积累，遇到少见菌要查阅文献去了解相关知识点。遇到相似的病例能够迅速反应联想到相对应的菌株，并实际验证是否符合临床，在实际工作中反复积累反复验证，提高自己的实践技能水平。

知识拓展

诺卡菌属于放线菌属，自然界分布在土壤和水生环境中，多为腐生寄生菌。诺卡菌为条件致病菌，常见于免疫缺陷人群，如HIV感染、移植、恶性肿瘤和类固醇免疫抑制治疗[3]。诺卡菌属是腐生需氧的革兰氏阳性杆菌，弱抗酸染色阳性，该菌生长缓慢，培养周期长而容易漏诊[4]。诺卡菌病常见的为肺诺卡菌病和播散性诺卡菌病，半数以上肺诺卡菌病患者合并肺外疾病[5]。可通过皮肤和吸入等方式进入机体致病。可引起原发性化脓性肺部感染，可出现类似肺结核的症状[4]，影像学表现包括胸腔积液、肺结节、肺叶浸润、脓肿和空洞[5]。肺部病灶可向其他组织器官扩散，形成皮下脓肿、多发性瘘管、脑脓肿、腹膜炎等[4]。

诺卡菌角膜炎此类菌感染很少，主要发生在创伤后。旁中央区出现灰白色表浅浸润灶，边界模糊，也可有多发性损害或卫星灶。病程呈慢性。有时对抗生素治疗反应缓慢。治疗包括局部用磺胺、丁胺卡那霉素、氨苄西林或四环素。青霉素仅用于全身治疗，在播散性诺卡菌病时可选用丁胺卡那霉素。

由于诺卡菌感染临床表现和影像学缺乏特异性，易误诊为肺结核和侵袭性真菌感染[6]，遇到这类患者应及时完善病原学检查，必要时送检宏基因二代测序。目前推荐诺卡菌病的治疗首选磺胺类药物，常用复方磺胺甲嗯唑；对利奈唑胺、阿米卡星、米诺环素等仍具有较高的敏感性，部分对环丙沙星、碳青霉烯类、头孢曲松敏感；往往需要联合治疗。诺卡菌病的治疗疗程长，一般不少于6个月，免疫抑制和中枢神经系统疾病患者应接受至少12个月的抗诺卡菌治疗[7]。

案例总结

本例患者为农民，可能从土壤中吸入导致感染。本例患者基础疾病有肾病综合征，且长期接受免疫抑制治疗，成为条件性感染的高危人群。该患者早期临床表现为肺部感染常见症状，肺部团块、空洞，早期甚至被误诊为侵袭性曲霉菌感染进行用药治疗。遗憾的是患者2021年4月份的呼吸道感染以及大量皮损未能得到重视，也没有检测到病原菌-诺卡菌，导致患者未能及时进行敏感抗生素治疗，从而导致诺卡菌播散感染至皮肤和眼部，皮肤软组织和肺部治疗后好转，但最终未能保住左眼，导致左眼眼盲。目前考虑该患者通过呼吸道吸入该菌致肺部感染，患者要接受6个月以上抗诺卡菌治疗。停药后密切随访影像学变化，必要时进行痰涂片和痰培养，以免复发。

诺卡菌播散感染眼部报道的病例比较少。该患者提示，在病原学诊断时需关注患者的基础疾病及免疫状况，应在鉴别诊断中纳入罕见的微生物如诺卡菌的可能。在治疗方面，根据患者具体的免疫状态选用恰当的药物，并遵循足量、长期、联合抗感染的原则，以降低该病病死率。

对于这个病例，临床最初给的提示是仔细查找是否是金黄色葡萄球菌，结果微生物室根据标本革兰染色的显微镜镜下形态学以及患者病情高度怀疑诺卡菌的可能。之所以这次很快给出结论，是由于微生物室近两年来已经有4个诺卡菌的病例以及菌株的知识积累。

专家点评

徐天敏 常州市第三人民医院感染科主任

该患者因基础疾病“肾病综合征”口服激素治疗导致机体免疫力下降，容易发生感染。从患者多次发热、咳嗽就诊可知，患者一直感染并未找到病原菌，导致诺卡菌诊治不及时，最终患者未能保住左眼致眼盲。该患者的就诊过程也值得临床医生反思，对于免疫力低下的人群，发生反复感染一定要精准治疗，一定尽早找出病因。同时，对于复杂的、罕见的病情要及时组织MDT讨论，及时完善相关的检查，必要时送检宏基因二代测序，能给患者的治疗赢得宝贵的时间，改善患者的预后。

[参考文献]

1.周庭银，章强强 . 临床微生物学诊断与图解 [M]. 4版. 上海：上海科学技术出版社，2017：262- 271.

2.MEHRIAN P，ESFANDIARI E，KARIMI M A，et al. Computed tomography features of pulmonary nocardiosis in immunocompromised and immunocompetent patients[J]. Polish Journal of Radiology，2015，80（1）：13-17.

3.ANAGNOSTOU T ， ARVANITIS M ， KOURKOUMPETIS T K ， et al. Nocardiosis of the central nervous system： experience from a general hospital and review of 84 cases from the literature.[J]. Medicine，2014，93（1）：19-32.

4.约根森，普法勒 . 临床微生物学手册 [M]. 王辉，马筱玲，钱渊，等译 . 11 版 . 北京 ：中华医学电子音像出版社，2017 ：515- 543.

5.丹尼斯，安东尼 . 哈里森感染病学 [M]. 胡必杰，潘珏，高晓东，译 .1 版 . 上海 ：上海科学技术出版社，2019 ：53-535 .

6.SINGH A，CHHINA D，SONI RK，et al. Clinical spectrum and outcome of pulmonary nocardiosis ：5-year experience[J]. Lung India Official Organ of Indian Chest Society，2016，33（4）：398-403.

7.WILSON J W. Nocardiosis ：updates and clinical overview[J]. Mayo Clinic Proceedings，2012，87（4）：403-407.