通宵加班、频繁跨越时区、熬夜追剧玩手机……越来越多人面临生物钟紊乱的困扰，脾气变得暴躁，出现社交障碍。有关生物节律的研究一直在开展，多数以小鼠为动物模型，但小鼠昼伏夜出的作息刚好与人类相反，给研究带来很多障碍。

　　最近，中国科学家构建出世界首批生物节律紊乱体细胞克隆猴模型的新闻引发强烈关注，这一非人灵长类的节律紊乱模型有望给节律研究带来新突破。

　　研究团队成员、中国科学院神经科学研究所研究实习员仇佩缘介绍，在哺乳动物的下丘脑处有个视交叉上核，它可以根据自然界的光暗周期，通过激素和神经信号调控生理和活动节律，如果损毁视交叉上核，动物的昼夜节律会完全消失。当视交叉上核在工作时，会通过一系列节律基因进行调控，其中核心节律基因之一便是BMAL1。BMAL1蛋白会与另一个蛋白CLOCK形成异二聚体，并与其他节律相关基因结合，启动这些基因的表达。随着这些基因的表达产物逐渐增多，它们将进入细胞核中，反过来抑制异二聚体的作用。如此循环，使基因的转录水平呈现出24小时的振荡周期，大脑才能有一个自发的24小时生物周期。

　　2015年年底，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心团队开始通过敲除核心节律基因BMAL1构建猕猴模型。2016年中旬，8只基因编辑猴出生，其中5只被成功编辑。

　　半年后，研究人员给断奶后的小猴佩戴智能监测手环，发现小猴夜间活动明显增多。之后，研究人员在猴子背部皮下埋入记录脑电和肌电的植入子，分析其睡眠周期，发现小猴的快速眼动睡眠（浅睡期）和慢波睡眠（熟睡期）明显减少。

　　同时，研究人员搜集小猴连续两天多个时间点的血液样本，对其受节律调节的神经内分泌激素水平进行测定，发现帮助进入睡眠的褪黑素分泌较少。基因表达谱分析显示，小猴大多数节律基因表达异常，很多与睡眠剥夺、抑郁症及衰老相关的基因上调。

　　“最期望的就是在这些猴子身上找到节律紊乱者的精神症状，这是非人灵长类较之小鼠等实验动物的真正优势。”仇佩缘介绍，“本次研究显示，小猴的睡眠周期缩短，但Bmal1敲除小鼠的睡眠周期是增长的。而且猴子表现出怕人、避免与人对视等问题，这些症状在小鼠身上很难探测到。”

　　此外，研究人员在血液检测中发现与压力应激相关的皮质醇在敲除猴的血液中一直处于高水平，这让他们联想到敲除猴在与人接触时极度紧张的反应。当有人靠近敲除猴时，它会双手抱住头部，蜷缩在角落里，不敢活动。如果将敲除猴放入一个新环境中，它也不能很快地适应，不敢像正常猴那样在环境中自由探索。

　　研究人员还做了一个经典的听觉刺激实验，在给出的一连串规律声音中随机插入特殊的声音，记录猴子听到声音时的脑电。结果发现，敲除猴大脑在识别和反映这些特殊事件的能力上不如正常猴，这与精神分裂患者的情况类似。

　　中国科学院神经科学研究所灵长类疾病模型研究组研究人员唐骋介绍，节律紊乱往往伴随着神经退行性疾病的发生，患者往往会遭受各种各样的睡眠问题，继而出现睡梦中运动，白天与人交流出现障碍等。但在之前，人们一直不太清楚这些究竟是睡眠紊乱的直接后果，还是长期失眠或服药的副作用。此外，有很多研究表明节律紊乱或睡眠障碍是一些精神疾病，如双向情感障碍、抑郁症的早期症状，但之前很难认定一只小鼠有抑郁或是双向情感障碍之类的问题，而这在非人灵长类身上就很明显。

　　唐骋表示，随着近年来神经所新开发的缩短猴生殖周期技术的不断优化，以及体细胞克隆猴的实现，有望构建出足够数目的具有统一遗传背景的动物模型。