纳米科学与生命科学息息相关。近年来，国内外纳米技术在疾病诊断、治疗、监测等方面应用日益广泛，纳米类药物相关产业发展迅猛，新技术、新应用、新成果不断涌现。与传统小分子药物相比，纳米类药物在药代动力学行为、被动或主动靶向性、降低毒副作用等方面具有一定优势（比如可改善难溶性药物的溶解度，有效提高药物的生物利用度），在恶性肿瘤、再生医学等多种疾病领域显示出巨大的应用潜力，世界各主要国家均将纳米类药物治疗作为生物医药领域重点支持和发展的方向。党中央、国务院和许多地方政府制定了一系列加快生物医药产业发展的方针和政策，社会公众对新技术、新产品的临床需求也非常迫切。

       据不完全统计，我国已成为世界上纳米类药物治疗临床研究数量最多的国家之一。鉴于纳米类药物的分子粒径小，具有特殊的理化性质，对药代动力学和毒理学特征的影响，对质量控制、药代分析技术带来新的要求，某些常规毒理学试验可能不适用或需要调整以评价其安全性。纳米载体药物（包括脂质体、胶束）或纳米类药物（纳米粒）的种类多样性和理化性质特殊性使其治疗原理和体内代谢特点与传统小分子或生物大分子药物有显著差异，不同类型产品制备工艺的复杂程度、潜在安全性风险等差异较大，加之我国对纳米类药物的监管政策不够明晰，行业内对纳米类药的属性如何认定、新产品如何转化为临床应用等也存在较大争论，在一定程度上减缓了行业的持续健康发展。因此，针对纳米类药物的特点建立一套科学的评价体系，以进一步增强与生物学、材料学等多学科交叉，加快实现研究成果向临床应用的转化，对于提高企业研发和申报的规范性，加快质量稳定、临床疗效好、安全性风险可控的产品的上市有重要意义。

明确研究方向

        2019年4月，国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）启动了中国药品监管科学行动计划，“纳米类药物安全性评价及质量控制策略探索研究”作为其中一个重点任务，纳入首批九个支持的研究项目范围，并在当年5月举办的第三期“科技大讲堂”活动中强调了纳米类药物发展现状和监管科学的瓶颈问题，从顶层高度充分显示出国家药监局对纳米类药物等战略性生物医药产业发展的重视和建立科学的监管体系的决心。

       为实现上述研究目标，在国家药品监督管理局药品注册管理司的总体组织协调下，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）积极实施，集合了国家纳米科学中心、北京大学医学部、中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）等科研和监管领域的一流专家力量，召开课题启动会、阶段性推进会，就研究内容和研究思路等进行深入讨论，对纳米类药物的质量控制要点与难点、临床转化进展与挑战、药代动力学研究方法与技术难点、毒理学评价要求与安全性评价策略等问题进行系统研究，并初步建立了涵盖聚合物纳米粒子、胶束、脂质体、树枝状大分子、金属纳米粒子、固体脂质纳米粒子等的纳米类药物的质量控制研究、临床前研究，临床安全性和有效性的评价体系以及核查和检验技术规范。各参与单位基于研究优势和工作基础，明确了研究分工和研究目标，团结合作、齐心协力做好相关研究。

挖掘研究难点

       目前，纳米类药物安全性评价及质量控制监管课题组（以下简称课题组）对我国纳米类药物的研究现状、技术特点、存在问题和制度障碍进行了初步梳理，调研了国内外纳米类产品的临床前和临床研究情况，初步掌握了我国纳米类药物研发的发展趋势和主要矛盾。

       纳米类药物研发相对周期短、风险小、投入少、回报率高，已经成为国际纳米生物医学研究的热点之一。在ClinicalTrials数据库和中国药物临床试验登记与信息公示平台上已有近300项采用纳米剂型在研药物开展了相关的临床试验。目前，我国纳米类药物的临床研究在部分疾病领域取得了初步成果，但总体上，患者的临床获益及产业发展状况与国际先进水平仍有一定差距，其主要矛盾表现在监管体系建设滞后于产业发展速度、临床研究的规范性有待提高、产业链存在较多薄弱环节等方面。

       由于纳米类药物理化性质特殊，纳米颗粒的粒径、形状、排列方式、表面电荷分布和表面化学就成了决定纳米类药物与其周围介质反应效率的关键因素，并与生物环境（分子、细胞、器官等层级）存在一系列复杂的相互反应，纳米类产品在质量控制、药代特征和安全性评价策略与传统药物有明显区别，对传统的药品监管体系提出了较大挑战。尽管纳米类药物的开发正逐年增长，但目前国际药监机构对纳米类药物尚无统一认识，尚未形成统一监管要求，同处于研发领先位置的美国FDA至今也仅公布了4个相关指导原则。在国内，药审中心已于2014年就美国FDA与欧盟EMA对纳米类药物开发的技术要求与相关指导原则进行了调研并发表在刊物上供行业参考。课题组通过调研不同国家的监管政策对产业发展的影响，对我国纳米类药物的发展有几点启示：首先，加快纳米类药物的临床研究已成为各国共识；其次，各国监管部门都感受到纳米类药物评价方法的难度和挑战，认识到加快制定纳米类药物监管要求的紧迫性，以规范行业研发行为；通过对国外不同监管政策的产业影响的比较研究，为建立适合我国产业发展现状和特点的监管模式、完善我国纳米类药物的技术评价体系，提供了前期的基础准备。

创新研究格局

       截至目前，我国已经有50多个纳米技术相关医药产品上市，已上市和在研的纳米类药物主要包括多种脂质体（活性成分为阿糖包苷、阿霉素、长春新碱、伊立替康、两性霉素B等）、PEG化胶束（活性成分为紫杉醇、多西他赛、多柔比星、伊立替康等）、氧化铁纳米颗粒、共轭高分子蛋白以及白蛋白结合型纳米分散分子。我国在纳米医药领域的研究正处于从量的增加到质的转变关键阶段，未来会有更多产品陆续提交上市申请。由于纳米类药物的特殊性，尽管已有纳米材料的标准品，但尚无纳米类药物标准品，国家纳米中心已对纳米产品标准化样品制备和表征的新方法进行了探索，并实现了pg和fg级的检测灵敏度；四川大学华西药学院也就纳米粒子大小、化学组成、表明结构、亲水性、形态、聚集性、细胞摄取、蛋白结合（蛋白冠）等多方面进行了表征研究，已形成初步评价策略；中检院和国家成都新药安全性评价中心也就纳米类药物的遗传、免疫、生殖、血液和肾毒性风险的评价进行了前期的案例调研准备；北京大学药学院就纳米类药物的临床转化现状进行了数据积累和分析；药审中心也在研拟纳米类药物理化性质表征、药代和毒性特征研究等基本要求和评价原则。课题组将继续推进纳米类药物的范围、表征和临床前安全性评价及质量控制要求相关指南的落地，积极引导行业规范发展。

       与此同时，为了应对行业内对纳米类药物研发技术指南的迫切需要，构建科学规范的审评标准和审评体系，课题组各参与单位密切协作，在多学科（细胞生物学、毒理学、生物医学工程、分析化学）专家的积极配合下，启动了纳米类药物相关技术指导原则的起草准备工作，在总结国内外已申报的纳米类产品临床前和临床研究情况的基础上，形成了纳米类药物理化性质表征要求，探讨其非临床的体外、体内模型，药代动力学研究方法和内容、毒理学研究内容及安全性评价策略、质量控制要点及检验核查要求和规范，以更高效地推进我国监管部门对产品的物理化学特性、安全性和有效性进行评估，并提高对临床应用的安全性和有效性的预测能力。

       药审中心将充分利用课题平台和研究成果，强化国际交流合作，加强纳米类药物的临床转化研究，制定国家纳米类药物评价指南，进一步提升我国纳米医药领域创新能力，为提升我国生物医药产业发展的规范性和研究水平贡献力量。

文/国家药品监督管理局药品审评中心主任 孔繁圃