数字标准物质为标准物质和药品质量控制的发展提供了新的思路与方法。

　　药品质量控制是药品研发、生产的重要环节，包括性状、鉴别、检查、含量测定等项目。这些检验项目中往往需要使用标准物质（标准物质的英文称谓有 reference substances，reference materials 和 reference standards 多种表述方式，本文统称为 reference standards）进行参照。目前药品质量控制所需的实物标准物质种类和数量越来越多，这给发放和使用方都带来了巨大压力。如，中药多指标分析需要大量的化学对照品，但这些对照品或者提纯困难、价格高昂，或者不稳定、毒性大、存在安全风险；化学药进行有关物质检查也需要大量的杂质对照品，但这些对照品合成困难，使用成本高昂；农药的标准物质种类多、毒性高、有些品种不稳定、甚至很多品种已经停产。

　　上述问题极大地影响了标准物质的提供与使用。为了解决这些问题，学者们提出和发展了多种标准物质的形式：①将文献数据进行整合绘制成纸质图谱集以供参照，但纸质图谱集不便于查询、更新较慢、共享化程度不高。②替代标准物质，常常使用一个标准物质对多个成分进行定性（多采用相对保留时间法）和定量（多采用相对校正因子法）。该法在化学药有关物质检查和中药多指标分析中常被采用。③纸质图谱集结合计算机技术形成电子数据库（离线或网络版），便于数据共享和查询。但目前的数据库存在智能化程度不高，多数为碎片化的孤立数据库，数据格式不统一，互联网功能不完善等问题，降低了科研成果的利用率，阻碍了国际协作和信息共享。

　　应用互联网+、大数据等技术，将药品标准物质进行数字化，既能减少实物标准物质的制备和标定，减少资源浪费、环境污染等，节省成本；又能以一种系统化、规范化的形式提供更全面的、相互关联的信息，达到智能搜索、大数据存储及互联网共享的目的。

标准物质的发展

　　1.实物标准物质

　　实物标准物质具有确定的特性或量值，用于确定药品等的效力、质量或纯度的物质，也用于校正测试仪器与方法。包括中药、化学药、生物制品、药用辅料等检定中使用的标准物质。

　　中药检定用标准物质，指中药材（含饮片）、提取物、中成药检定中使用的国家标准物质，包括中药检定用化学对照品、对照药材、对照提取物和有害残留物对照品（图1）。《中国药典》1985年版首次收载了中药化学对照品，例如药材丁香鉴别项下使用的丁香酚对照品。对照药材系指基原明确、药用部位准确的优质中药材的粉末。例如《中国药典》1985年版药材大黄鉴别项下首次使用了大黄对照药材。对照药材是我国首创和特色的标准物质形式。对照提取物系指中药经特定提取工艺制备的含有多种主要有效成分或指标性成分混合物。例如《中国药典》2005年版中成药香连片鉴别项下首次使用了木香挥发油。此外还包括有害残留物对照品及工作物质，主要用于重金属、农药和黄曲霉毒素检测等。例如供《中国药典》2015年版一部陈皮、胖大海等检查项下黄曲霉毒素检查项测定用的黄曲霉毒素混合对照品溶液和22种有机氯混合对照品溶液。

　　化学药检定用标准物质，指具有单一成分、组合成分或混合成分，用于化学药品、抗生素、生化药品及放射性药品等检验及仪器校准用的国家标准物质。统计历版《中国药典》收载中药、化学药标准物质品种数（图2）。其中，中药部分参考马玲云等对于中药标准物质的综述，化药部分参考历版药典附录。《中国药典》2015年版标准物质的数量与类型汇总见图3。

　　生物标准物质是指从生物体中提取纯化的，用于生物制品效力(价)/滴度、活性、浓度、含量测定等的标准物质。包括疫苗、抗体、血清、诊断试剂等。白喉毒素是在1922年被正式认定为第一个国际生物标准品。《中国药典》2015年版收载生物制品标准物质52种，因更早药典版本未列出生物制品标准物质品种目录，或生物制品检定全部参考《中国生物制品规程》，在此未予统计。

　　《中国药典》2015年版第一次将药用辅料单独归纳分部，在药用辅料质量控制中亦使用大量标准物质进行鉴别、检查、含量测定等，例如乙交酯丙交酯共聚物（5050、供注射用）相对分子质量分布检查项下使用了聚苯乙烯相对分子质量对照品。

　　国际上负责建立和管理药品标准物质的机构主要有WHO委托的欧洲药事管理局(EDQM)、美国药典委员会(USP)、英国政府化学家实验室(LGC)、日本公定书协会(PMＲJ)等。

　　全球有50多个国家和地区使用欧洲药典标准物质，其中现行版欧洲药典(第八版)收载四大类标准物质，包括化学对照品(用于天然药和化学药)、对照药材和对照提取物、生物标准物质和标准光谱(非实物标准物质)。其中化学对照品2422种，按用途分类细化，主要用于含量测定、杂质检查、系统适用性试验和峰鉴别(图4)。另外还包括其他用途：鉴别、微生物含量测定、色谱行为试验、色谱行为验证、NMＲ鉴别、杂质鉴别、化学鉴别等。

　　美国早期标准物质以生物复杂物质为主，如胃蛋白酶(1936年)和鱼肝油(1942年)等。在过去几十年里，分析方法逐渐由直接分析向仪器分析转变，USP标准物质的数量也大幅增加(图5)，说明仪器分析的时代对于标准物质的需求数量是极大的。美国药典现行版本(USP38)中，收载五大类标准物质，包括化学对照品(用于天然药和化学药)、对照药材、对照提取物、生物标准物质、残留溶剂标准物质和标准显微照片。其中化学对照品3427种，按用途分类细化，主要用于含量测定、有关物质和杂质检测、鉴别和系统适用性试验(图6)。另外还包括其他用途：熔点测定、分辨率检查等。

　　值得注意的是，欧洲药典收载127种物质的标准光谱，美国药典收载6种标准显微照片，这标志着药品多维信息都将作为标准物质应用于药品质量控制中。

　　综上所述，不同国家和地区的实物标准物质的发展具有以下特点：①种类多，各具特色。EP和USP以化学对照品为主，中国药典的对照药材所占比例较高，为16%。②数量逐渐增多。目前各国（地区）均有2000～3500多个品种的标准物质，但因为药典收载药品条目不同，且对照品用途不一，各国（地区）药典对照品总数之间并无可比性。从以上分析可以看出，由于制备合成困难，使用成本高，以数量为导向的驱动模式受到挑战，急需新的标准物质形式的出现。

　　2.纸质图谱集

　　将一系列实物标准物质的某些特征数据与信息集结成册即为纸质图谱集。这些图谱集虽然是工具书，但可以用于比对和参照，因此具备了标准物质的属性。

　　部分国家或地区的药典直接把图谱收入正文。例如，中国香港的《香港中药材标准》各论中收录了对应药材的性状、显微等照片(图7)。同样的，欧洲药典收载了127种物质的标准光谱，USP也收载了6种标准显微照片。我国大陆往往采用出版药典配套图书的方式。如国家药典委员会出版了《药品红外光谱集》、《中药材薄层色谱彩色图集》《中药材显微鉴别彩色图鉴》等。此外，还有一些第三方出版的图谱集，或者工具书和文献等。如美国Sadtler研究实验室自1967年开始出版的大型光谱集《SadtlerＲeferenceSpectraCollections》，在国际上得到了广泛地应用。它包括标准红外光谱(棱镜与光栅两套)、标准紫外光谱、核磁共振氢谱，1976年开始收集核磁共振碳谱。

　　纸质图谱集及其发展具有以下特点：①使用方便、成本低，图谱比对直观，专属性较强；②主要用于定性分析，定量分析是其短板。特别适合描述中药、植物药的生药学特征等信息；③纸质图谱集不便于携带和查询，更新速度较慢；④纸质图谱集被各国广泛采用，其种类和数量不断增加，但面临数字化的挑战。

　　3.替代标准物质

　　替代标准物质法系指使用1个或少数几个实物标准物质，再借助一些恒定的特征值和算法，对另外1个或多个待测成分进行定性、定量的方法。考虑到对照提取物可以替代多个化学对照品，因此也归入替代标准物质。

　　目前，广为接受的定性方法为相对保留时间法，定量方法为相对校正因子法。上述方法已被多国（地区）药典收录，广泛的用于化学药有关物质检查，中药特征图谱、指纹图谱及多指标含量测定。

　　此外定性方法还有新提出的双标线性校正法、对照提取物法、紫外-可见光谱法和质谱法等。其中，双标线性校正法(示意图见图8)使用两个对照品作为参照物。使用标准保留时间(standard retention time)作为预测的基准值，使用线性关系作为基本算法来预测保留时间，具有较大的实用价值和应用前景。定量方法还有对照提取物法和定量结构-离子强度关系法(quantitative structure-ion intensity relationship strategy，QSIIＲ，适用于质谱检测器)。QSIIＲ也是新提出的方法，通过建立成分结构与相对离子强度因子(relative ion intensity factor)的线性关系进行定量，为替代标准物质法提供了新的思路。

　　替代标准物质法具有以下特点：①可以减少实物标准物质的使用，降低检测成本；②出现了一些新技术、新方法，但仅有相对保留时间法、相对校正因子法和对照提取物法被收入药典，其余方法的实用性还有待探讨；③已收入药典的相对保留时间法的准确性及重复性还有待提高和进一步研究；④纸质图谱集主要提供定性特征，本法还可以提供定量特征。

　　替代标准物质法是解决实物标准物质存在问题的有效途径，值得推广。未来发展方向有：①将特征值与算法编写成软件；②定性方面，对多种技术进行结合。

　　4.电子数据库

　　电子数据库可以看做纸质图谱集的数字化形式。包括数据量较少、功能简单的早期数据库和信息量大增、功能较多的新型数据库。

　　早期数据库例如有机化合物质谱信息数据库Mass-Bank、物代谢物GC/MS信息库Golm Metabolome Database、《中国药典》2005年版抗生素品种色谱柱推荐系统Antibiotic.CN等。随着科研工作的深入，分析工作者将具有内在联系的数据库进行了整合，整合后形成的新型数据库与早期数据库相比，在数据存储、功能多样化和数据量等方面具有诸多优势(表1，2)列举了部分数据库及其功能。

　　电子数据库是标准物质的软件形式，具有如下特点：①既保留了纸质图谱集的图像化、比对直观的优点，又具有自动化、查询方便等优势；②存在数据格式不统一、数据维度少、数据量还不够巨大、在线分享和智能计算功能较弱等问题，尚处在标准物质数字化的初级阶段。

数字标准物质

　　1.数字标准物质的定义

　　鉴于上述对照品形式存在的问题与不足，结合目前世界范围内信息化、智能化和互联网+的发展潮流，作者提出了数字标准物质的概念。数字标准物质是实物标准物质的数字化、数据化、互联网化及智能化形式，在药品定性和定量分析中代替实物标准物质的功能。它既是多维数据库，又是智能计算软件，更是在线分享平台，并符合一定的规范的认证。

　　2.数字标准物质的特性

　　与目前的一些化合物数据库或软件相比，数字标准物质具有更丰富的内涵和功能：一是信息方面，这是数字标准物质的内在形式；二是云方面，这是数字标准物质的数据基础；三是网方面，这是数字标准物质的沟通桥梁；四是端方面，这是数字标准物质的交互载体；五是规范方面，这是数字标准物质的质量保证(图9)。

　　数字化 这是标准物质发展的必然趋势，也是数字标准物质最基本的特征。

　　多维 不同的维度是指数字标准物质所包含的实物标准物质的不同的物理、化学和生物等特征或者反映这些特征的信息。前者称为A类维度，后者称为B类维度。A类维度如化学单体的分子结构、熔点、旋光值、红外光谱信息。B类维度如对照药材在不同展开条件下的斑点特征等信息，这些信息是该对照药材成分组成及成分特性在不同展开条件下的反映。数字标准物质有多维度结构。利用信息学和计算机学技术，可以在不同维度的数据间建立起高度的内部联结，从而形成一个全面系统的信息网络。

　　大数据 目前药品标准或电子数据库针对一个品种往往给出严格的方法和唯一的结果供参考，是单个(或少量)样本采集的“标准信息”数据库。这对于易于标准化的分析测试项或易于标准化的仪器较为合适，如红外光谱库或GCMS用的标准NIST库。

　　但是有些检测结果受多方面复杂因素的影响。以TLC鉴别法为例，由于薄层板、温湿度、展开条件较难精确控制与重复，质量标准里规定的“标准Ｒf值”较难重复。配套TLC图谱只是个别实验室的结果，削弱了其参考作用。作者认为可以采用大数据的理念，即不再寻求给出一个标准值，而是将不同条件下(在一定的范围内)的信息(照片、示意图等信息)都收入数据库。同样的，基于这种方法可以建立相应对照品的HPLC与LC-MS数据库等。

　　大数据除了保存特征信息外，还可以记录用户登录等数据，用于用户画像、版本改进和智能推荐等。

　　云计算 当数字标准物质真正建成并投入使用，将面临数量巨大的数据和搜索等使用请求，因此采用云计算是一个必然的选择，但采用这种方式需要注意数据安全问题。

　　互联网 数字标准物质不是一个本地化的程序，而是一个通过互联连接的服务器端和客户端系统，这将有利于该系统的即时使用与快速更新，同时作为数字标准物质共享化和智能化的技术支持。

　　物联网 通过统一的接口及数据交换格式，数字标准物质可以与各种分析仪器、LIMS系统、ELN系统和电子质量管理系统进行连接，直接调取和处理原始数据。

　　共享 为了减少重复研究，提高研究成果的利用率，数字标准物质需引入信息共享机制。用户可以申请增删或修订，但是需要对共享的信息进行一定的审核与认证。此外，还需建立相应的共享激励机制。

　　PC版+APP版 手机和平板电脑等移动化设备已经深入现代生活和工作的各个角落，为了顺应科技的潮流，数字标准物质应同时具有个人电脑软件版和移动版APP两个版本。

　　智能化 目前的数字化项目往往是只有简单查询功能的浏览型数据库。作者认为真正的数字标准物质应该是一个兼有数据库功能和具有人工智能(特别是机器学习技术)的程序，它具有强大的搜索引擎，模式识别以及其它计算功能。下一步可能还会采用虚拟现实(virtualreality，VＲ)和增强现实(augmentedreality，AＲ)技术，这在中药的生药特征显示方面或将发挥巨大作用。

　　认证及合规 与实物标准物质一样，数字标准物质也必须符合法规的要求。因此须由具有资质的机构按照相应的规范对用户上传的数据进行审核，确保数据的真实性、可靠性和准确性等。

　　3.数字标准物质的设计架构 

　　数字化标准物质包括大数据子系统、智能分析子系统、平台客户端子系统、身份认证子系统，以及系统服务子系统(图10)。

　　大数据子系统 该子系统是数字标准物质应用平台的核心信息来源。其组成包括各个标准物质的光谱、质谱及核磁共振波谱数据库，相关联的TLC、HPLC、GC等样品图谱数据库，以及中药生药信息子数据库等。

　　该子系统的设计理念充分体现了大数据思想，即同一个标准物质将收录来自不同来源与仪器品牌的数据测定结果，随着样本数据的滚动积累，将最大程度地提高数据库检索的命中率和结果的可靠程度。

　　智能分析子系统 该子系统是数字标准物质应用平台的核心应用层，被设计用于将用户所输入的化合物光谱图在库中进行跨库联合匹配(相似度检索)，以及进一步将其在样品图谱中给予定性鉴别(保留时间预测)，所采用的新技术包括基于大数据的色谱柱正负列表，以及“双标法”保留时间校正方法等等。从而真正实现采用数字化标准物质代替传统标准物质开展日常检验工作的顶层设计要求。

　　该子系统将采用人工智能技术，通过多种仪器分析数据预处理技术和化学计量学算法，对用户输入或查找的库内数据及谱图进行匹配、比较、统计分析，并以图表结果形式详细呈现。并可根据用户需要进行命中结果的排序和筛选。该子系统采用高通量并行计算方式，并将根据用户反馈不断完善和扩展其应用功能。

　　平台客户端子系统 平台的客户端开发将充分兼顾PC电脑强大的数据分析处理功能，以及移动端APP的灵活、便捷等优点。其中PC客户端在专业操作性方面更胜一筹，将主要用于数据上传、处理分析，以及编辑审核等管理功能；而手机APP客户端将着重实现数据库的查询和检索等便捷访问功能。

　　身份认证子系统 为了便于对数字化标准物质平台进行管理和开展数据共享服务。需要经过授权的用户经过数字身份验证后登录数字标准物质平台。用户在注册后，即可执行数据上传，共享数据计算，数据库检索等功能。其中管理员身份的用户可以参与对上传的数据进行验证、审核等管理工作。未经认证的访客身份可以实现查询、浏览和部分分析功能。

　　系统服务子系统 该子系统为整个数字化标准物质平台的服务器端和客户端提供系统级别的底层应用服务，包括大数据并行云计算、云存储、身份验证、用户管理、数据库访问、分析仪器通用数据接口技术，以及化学计量学算法库等等。

　　4.提出数字标准物质概念的意义

　　数字标准物质这样一个新的概念的提出具有重大的意义，一方面，为解决对照品问题开拓了一条新的思路，让这个概念的提出成为数字标准物质的发源，大家可以沿着这条新的思路不断创新、研究，共同构建起数字标准物质，打破对照品使用的瓶颈，为药品质量控制提供新的途径。另一方面，也引起大家对标准物质当前面临问题的重视，不仅遵循这个思路去解决标准物质的问题，还鼓励大家开拓创新，寻找新的思路解决问题。

　　过去20年，信息技术和互联网对人类社会产生了巨大影响，它是工业革命后一次重大的技术革命。随着信息技术技术的飞速发展，药物分析从经典分析（化学分析）为主进入了仪器分析的时代，标准物质的发展也迈入了与信息技术结合的新阶段。电子数据库和药物分析相关软件的出现和发展使实物标准物质和纸质图谱集信息实现数字化、共享化，这是标准物质数字化和智能化的初级阶段。

　　如今已经进入互联网+的时代，大数据、人工智能等潮流不可抗拒，各行业工作者都有必要深刻理解这些概念，转变思维模式，积极拥抱并应用这些方法。如李晓刚教授提出了“腐蚀大数据”的原创概念，即建立标准化的数据库，进行数据建模及其结果的数据图片表征等。再比如，中科院植物所与百度合作，通过植物图像库的海量图片与深度学习技术结合，可以对1000种常见花卉特写图片进行识别，准确率可达80%。同样的，药物分析工作者可以也必须利用互联网+的理念来解决目前标准物质使用中面临的问题。

　　数字标准物质为标准物质和药品质量控制的发展提供了新的思路与方法。数字标准物质必将逐步替代实物标准物质，它不只是一款软件，而是一个连接用户、分析仪器、质量标准以及标准物质特征信息的生态系统。

　　标准物质从实物形式、纸质图谱集、替代标准物质到电子数据库，直至形成数字标准物质是药物分析研究发展的必然，是药分学科顺应时代潮流的必然。但数字标准物质形式的建立还需要大量的研究工作，尚有诸多技术问题需要探讨、解决。本文提出了数字标准物质的概念、特性和模式供参考和讨论。当然，即便有一天所有的标准物质都成为了数字化的存在，一个标准物质的实物库可能也是必需的。（王清君 孙磊 刘峰 金红宇 于健东 戴忠 马双成）