Nature Aging：中国科学院曾健雄等发现先天免疫cGAS-STING通路激活抑制阿尔茨海默病发病的关键机制
时间：2023-01-10 18:01:35 热度：37.1℃ 作者：网络
循环GMP-AMP合成酶 (cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)检测细胞质中微生物和宿主源性双链DNA，以干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)依赖的方式触发细胞先天免疫反应。然而，先天免疫中的cGAS-STING通路是否有助于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)尚不清楚。
2023年1月9日，中国科学院昆明动物研究所曾健雄课题组与美国南加州大学Zhen Zhao课题组合作在Nature Aging杂志在线发表题为“Activation of innate immune cGAS-STING pathway contributes to Alzheimer’s pathogenesis in 5×FAD mice”的研究论文。该研究在人类AD和老年小鼠的大脑中检测到了cGAS与dsDNA的细胞质结合以及随后cGAS- sting通路的激活。在5´FAD小鼠模型中，无论是遗传性Cgas缺乏还是STING抑制剂均可缓解AD的发病机制，这可能部分归因于神经毒性A1星形胶质细胞的抑制。这些发现与先天免疫在AD发病和进展中起关键作用的观点一致。
总之，这项研究已经确定了先天免疫和AD之间的关键分子联系，并表明治疗靶向cGAS-STING通路活性可能有效地干扰AD的进展。
检测外来DNA是许多生物体免疫的关键过程。在哺乳动物细胞中，这一过程主要是由循环GMP-AMP合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)途径介导的，这是DNA感知和有效先天免疫防御程序触发之间的机制耦合。在这一途径中，cGAS与双链DNA (dsDNA)结合，变构激活其催化活性，并产生2 ' 3 '环GMP-AMP (2 ' 3 ' -cGAMP)，第二信使分子和STING2-6的强效激动剂。活化的STING招募TANK-binding kinase 1 (TBK1)，可以磷酸化STING和转录因子干扰素调节因子3 (IRF3)。IRF3的磷酸化导致其二聚化和转位到细胞核，在细胞核中磷酸化的IRF3和核因子κB (NF-κB)，后者是转录因子，也被STING激活，共同起作用，启动I型干扰素(IFNs)和炎症因子的表达，引发广泛的免疫反应。然而，cGAS- sting通路发挥着除抗菌防御之外的生物学作用，因为cGAS以一种与序列无关的方式感知并结合dsDNA。
cGAS可被来源于基因组或线粒体DNA (mtDNA)的细胞质自DNA激活。越来越多的证据表明，cGAS-STING通路在多种生理和病理过程中发挥着越来越重要的作用，包括宿主对微生物感染的防御、抗肿瘤免疫、细胞衰老、自噬、自身免疫和炎症疾病。最近的研究表明，cGAS-STING通路参与了一些神经系统疾病，如缺血性脑损伤、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症。在这些疾病中，cGAS-STING通路诱导的急性或慢性神经炎症反应有助于疾病的病理进展。特别是，在阿尔茨海默病(AD)(最常见的神经退行性疾病)的tau病理中，微胶质cGAS-STING通路可能在脑炎症中发挥重要作用。然而，先天免疫cGAS-STING通路是否以及如何参与AD淀粉样蛋白病理的发展和进展尚不清楚。
AD的特征是斑块中淀粉样蛋白β (Aβ)的积累，神经纤维缠结中过度磷酸化的tau聚集和神经炎症，共同导致神经退行性变和认知能力下降。神经退行性蛋白如Aβ可引起神经元培养物中线粒体DNA和DNA双链断裂(dsb)的氧化损伤，这可能会增加细胞质dsDNA28的水平。cGAS和STING主要在中枢神经系统(CNS)的驻留免疫细胞小胶质细胞中表达，因此在病毒感染条件下，cGAS-STING通路诱导的I型IFNs和炎症反应在小胶质细胞中是强效的，而在神经元和星形胶质细胞中则较弱。
在这项研究中，研究人员证明了在人类AD和老年小鼠的大脑中，细胞质中cGAS双链DNA的可检测结合和微胶质cGAS-STING通路的激活。Cgas−/−;5×FAD小鼠在很大程度上免受认知障碍、淀粉样蛋白-β病理、神经炎症和其他与AD相关的后遗症的影响。此外，小胶质细胞缺乏Cgas抑制了神经毒性A1星形细胞表型，从而减轻了低聚淀粉样蛋白-β肽诱导的神经毒性。最后，给药STING抑制剂H-151有效抑制了5×FAD小鼠cGAS-STING通路的激活，改善了AD的发病机制。
给药STING抑制剂H-151可改善5´FAD小鼠的Aβ病理和神经炎症（图源自Nature Aging ）
总的来说，这项研究揭示了cGAS-STING通路在AD淀粉样蛋白病理和认知障碍中的未知作用，确定了cGAS-STING通路是先天性免疫和AD之间的关键分子链接，并揭示了神经炎症微环境中小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元之间复杂的相互作用。未来的研究有必要进一步探讨神经退行性变化是如何被先天或适应性免疫精心调节的，以及这些对神经元功能的有害影响是否可以部分改善甚至逆转。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s43587-022-00337-2
