阿尔茨海默病是一种影响大脑功能的神经退行性疾病。经过多年的研究，β淀粉样蛋白（Aβ）被认为是促进阿尔茨海默病发展的一种关键蛋白。这种蛋白在大脑中聚集形成的斑块，会造成神经细胞的变性和死亡，无论是在阿尔茨海默病患者还是各种用于研究神经退行性疾病的动物模型中，都是一个标志性的病理特征。

最近，有一项新研究表明，肝脏产生的淀粉样蛋白也可能进入大脑，引起神经变性。这一发现提示，肝脏或许在阿尔茨海默病的发生或发展过程中起着重要作用。

尽管Aβ在大脑中的表现引人关注，但不可忽视的是，Aβ也存在于一些外周器官。血液里，超过90%的Aβ与载脂蛋白结合为复合物形式。先前的一些证据提示，Aβ的血液水平与脑中的淀粉样蛋白负荷以及认知能力下降相关。然而，要验证外周产生的Aβ是否有致病的可能性一直是个巨大的挑战，因为很难区分外周和大脑两种来源的Aβ蛋白。

为了克服这个挑战，来自澳大利亚科廷大学（Curtin University）的科学家利用基因改造建立了一种小鼠品系，使人类的淀粉样蛋白前体基因致病突变型（APP695）只在小鼠的肝细胞中特异性表达（简称为HSHA品系，即hepatocyte-specific human amyloid）。于是，小鼠肝脏合成的Aβ可以与大脑及其他部位产生的Aβ进行区分。

研究人员通过示踪剂观察到，HSHA小鼠肝脏产生的Aβ由富含甘油三酯的脂蛋白携带，通过血液从外周进入大脑。随着年龄增长，大脑皮层、海马和丘脑内的Aβ信号增强。在6~12个月大的HSHA小鼠的脑组织中，人类Aβ显著增加。

与此同时，他们发现，这些小鼠的大脑出现了明显的神经变性和脑萎缩，伴随着脑部毛细血管功能障碍和血管炎症等在阿尔茨海默病中常见的症状。

▲HSHA小鼠的海马组织中，毛细血管（洋红色）周围有明显的活性星形胶质细胞（白色）和氧化应激（绿色）现象（图片来源：参考资料[2]；Credit：John Charles Louis Mamo, Lam V et al., 2021, PLOS Biology）

研究人员还通过行为学测试检查了小鼠的认知能力，同样显示在完成依赖海马体功能的学习任务时，HSHA小鼠的表现低于同龄的正常小鼠。

综合这些实验结果来看，外周产生生的Aβ具有引起神经变性的能力，而且肝脏产生的Aβ可能是导致人类疾病的潜在因素。

研究人员指出，如果肝脏产生的Aβ是一个显著的致病因素，这些发现将对理解阿尔茨海默病具有重大意义。因为迄今为止，很多疾病模型集中在大脑过量产生Aβ，但这模拟的是少数遗传病例；相反，对于大多数阿尔茨海默病病例来说，大脑中过量产生Aβ不被认为是病因的核心，而生活方式（包括饮食）可能发挥更重要的作用。值得注意的是，高脂肪饮食可能会加速肝脏产生Aβ。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Lam V, Takechi R, Hackett MJ, Francis R, Bynevelt M, Celliers LM, et al. (2021) Synthesis of human amyloid restricted to liver results in an Alzheimer disease–like neurodegenerative phenotype. PLoS Biol 19(9): e3001358. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001358

[2] Protein from the liver may cause Alzheimer’s disease in the brain. Retrieved Sep. 15, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/927893