“垃圾DNA”竟能抗癌?盲鼹鼠的长寿秘诀对人类有效吗

时间:2021-10-18 11:15:03   热度:37.1℃   作者:网络

我们的DNA序列中接近一半都是转录子,它们不是真正的基因,而是基因之间的非编码物质。其中,反转录转座子(retrotransposons,RTEs)可以通过RNA逆转录自我复制,并在基因组中移动,出现在其他基因位点上,因此也被称为“跳跃基因(jumping genes)”。它们通常被认为对人体没有益处,甚至由于跳跃的不稳定性,可能导致有害的基因突变和疾病,比如血友病和癌症。

不过最近,美国罗彻斯特大学(University of Rochester)的研究人员发现,盲鼹鼠(BMRs)却能够利用这些“垃圾DNA片段”,来保护自身免受癌症的侵害。科学家指出,其背后机制也将对人类的癌症治疗策略有所启示。相关论文发表在《自然》旗下的同行评议期刊Nature Immunology上。

盲鼹鼠是一种小型地下啮齿动物,它们的寿命可以长达20年,大约是大小相似小鼠的10倍。它们之所以如此长寿,一部分原因是其对癌症的天然抵抗力。之前的研究证明,盲鼹鼠通过一种被称为“协同细胞凋亡(concerted cell death,CCD)”的机制,增加炎性细胞因子干扰素β(IFN-β)的产生,触发快速增殖的癌前细胞(precancerous cells)凋亡,从而达到抗癌效果。

▲全转录组RNA测序(RNA-seq)显示,编码IFN-β的IFNB1基因mRNA水平在小鼠触发CCD前急剧上升(图片来源:参考资料[1])

问题来了,盲鼹鼠是如何触发CCD的呢?

原来,反转录转座子通常会被DNA甲基化沉默,以防止它们在基因组周围跳跃引起突变。DNA甲基化是一种表观遗传修饰,可抑制基因活性。然而,盲鼹鼠体内天然含有较低水平的DNA甲基转移酶(DNMT1),导致DNA甲基化沉默机制失效,引起反转录转座子“复苏”,从而触发CCD机制,而产生预防癌症进展的作用。

▲盲鼹鼠细胞中天然含有较低水平的DNMT1(图片来源:参考资料[1])

具体而言,当研究小组将正常分裂的盲鼹鼠细胞,与特意培养的反转录转座子复制更快的细胞进行比较时,他们发现,培养的细胞能迅速触发CCD,且反转录转座子RNA和IFN-β水平在迅速凋亡的细胞中含量很高,而DNA甲基转移酶的水平比对照细胞更低。此外,如果用抗逆转录病毒药物组织阻止反转录转座子复制,就能抑制CCD,使小鼠更易形成肿瘤。

那这种机制对人类细胞是否适用呢?

在人类癌细胞中进行的实验显示,通过人工敲除DNMT1基因可以抑制细胞增殖。换句话说,即使人类没有进化出与盲鼹鼠相同的癌症抵抗机制,我们自身的细胞也有可能通过经过设计的外部调节,来触发类似免疫机制,达到抗癌目的。

▲DNMT1基因的敲除抑制了人类癌细胞增殖(图片来源:参考资料[1])

注:原文有删减

参考资料:

[1] Zhao, Y., et, al. (2021). Transposon-triggered innate immune response confers cancer resistance to the blind mole rat. Nature Immunology, 22(10), 1219–1230. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01027-8

[2] Blind Mole Rats Use Junk DNA to Combat Cancer. Retrieved September 30, 2021, from https://www.the-scientist.com/news-opinion/blind-mole-rats-use-junk-dna-to-combat-cancer-69262

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