一、病史简介

患者，男性，49岁，上海人。2021-12-17入住中山医院感染病科。

主诉：发热4天。

现病史：

2021-12-13 （D0）自觉乏力，测体温37.5℃，未在意。

2021-12-14 （D1）乏力加重，Tmax39.5℃，并出现纳差、恶心，发热时头痛，无畏寒寒战、咳嗽咳痰、呕吐腹痛腹泻、尿频尿痛、皮疹关节肿痛等。社区医院查血常规未见异常，予头孢唑肟+左氧氟沙星抗感染、对乙酰氨基酚退热，仍有持续高热，且纳差明显。

2021-12-16 （D3）至上海某医院，查血常规Hb188g/L，WBC 17.39×10^9/L，N 80%，PLT 29×10^9/L；CRP 24.7mg/L，PCT 14.191ng/mL；尿常规正常；肺炎支原体IgM（+）；肝功能：ALT/AST：81/144 U/L，LDH：2104 U/L；sCR 210 μmol/L；胸部平扫CT：左肺上叶实性小结节；腹盆部增强CT：双肾饱满，双侧肾周筋膜增厚、水肿，考虑急性肾损害可能，左肾囊肿，胰腺稍饱满，腹盆腔弥漫性腹膜炎，腹盆腔积液，十二指肠降部及水平部管壁增厚。先后予磺苄西林、阿奇霉素、美罗培南抗感染，辅以地塞米松1天抗炎、升血小板、保肝保肾治疗，头痛好转，仍有发热，纳差、腹胀加重。

2021-12-17 （D4）为明确诊断和进一步治疗，转我院收入感染病科。

2021-11-20 被狗咬伤史，12-04完成第4针狂犬疫苗接种。2021-12-11有生食海鲜史。病程中，精神可，胃纳、睡眠欠佳。

既往史：发现高血压2年，血压最高180/110mmHg，近1月起服用氨氯地平5mg qd降压，未规律监测血压。否认糖尿病、冠心病、血小板减少或肾功能不全病史。

 

二、入院检查(2021-12-17)

【体格检查】

T：36℃　P：81次/分  R：20次/分  BP：148/99mmHg

神清，精神可，急性病容，双肺未及明显干湿啰音，心率齐，心瓣膜区未及杂音，腹部膨隆，全腹软，无压痛，手部及陈旧疤痕，双下肢轻度水肿，四肢脊柱无畸形，神经系统检查(－)。

【实验室检查】

血常规：WBC 25.65×10^9/L↑，N 70.0%，HB 159g/L，PLT 49X10^9/L↓;大部分淋巴细胞形态不规则，可见扭曲，形态似异淋细胞，涂抹细胞较易见 。

炎症标志物：hsCRP 20.9mg/L↑，ESR 10mm/H，PCT 6.34ng/ml↑。

尿常规：比重 1.017，蛋白++，RBC 4-6/HP，WBC阴性。

肝功能：TB/CB 6.8/2.3μmol/L，ALT/AST 38/67↑U/L；Alb 30g/L↓；LDH 492 U/L↑。

肾功能：BUN 15.3mmol/L↑，sCr 269μmol/L↑，UREA 433μmol/L↑。

电解质：Na+ 129mmol/L↓，K + 3.7mmol/L，Cl -  99mmol/L。

出凝血功能：PT 12.7s，INR 1.08, TT 22.1s，APTT 36.9s↑，FIB265mg/dL，D二聚体：5.49mg/L↑。

T-SPOT A/B 0/0（阴性/阳性对照:0/630）。

甲状腺功能：正常。

肿瘤标志物：CEA、AFP、CA72-4、CA19-9、NSE 、SCC、Cyfra211均阴性。

【辅助检查】

心电图：正常心电图。

心超：未见异常

胸部CT：双侧胸腔积液伴双下肺部分不张。

腹盆部平扫CT：腹盆腔多发渗出、积液；肝右叶钙化灶；胆囊内胆汁淤积；双肾密度欠均，左肾囊性灶。

 

 

三、临床分析

病史特点：患者中年男性，急性病程，主要表现为发热、乏力、腹胀，实验室检查WBC、PCT升高、PLT减少、肾功能不全、LDH升高，CT提示腹盆腔渗出、多浆膜腔积液。多种抗菌药物治疗无效，发热原因的诊断与鉴别诊断如下： 

1、感染性疾病：

自发性腹膜炎：发热、腹胀，血WBC、PCT明显升高，腹部CT提示腹盆腔弥漫渗出炎症，需考虑自发性腹膜炎等腹腔感染，应当完善血培养及腹腔穿刺引流腹水送检评估感染病原体。但患者无明确基础疾病史，病程中无明确腹痛，查体无腹部压痛/反跳痛，CRP仅轻度升高，腹膜炎可能性较小。

肾综合征出血热：急性起病，病程中有头疼，实验室检查示血小板减少、蛋白尿、肾损害，且肌酐短期内似有升高趋势，结合我国近期有较多病例报告，需考虑汉坦病毒感染所致肾综合征出血热。但患者起病前无明确疫区旅居或啮齿动物接触史，为不支持点。确诊有赖于汉坦病毒抗体及核酸检测。

其它感染性疾病：需考虑其他多种在我国可引起发热伴血小板减少的疾病，如立克次体感染、丛林斑疹伤寒、布尼亚病毒感染、钩端螺旋体病、登革热等，诊断主要依靠PCR或血清学方法明确。

狗咬伤相关感染：如巴氏杆菌、嗜二氧化碳细胞菌、厌氧菌感染，以及破伤风、狂犬病等，因患者犬咬伤至起病超过3周，及时接种了狂犬病疫苗，无相关疾病的症状，局部伤口愈合良好，以上犬伤相关感染暂时不考虑。

2、非感染性疾病：

肾小球肾炎：中年起病，有发热、多浆膜腔积液、肾损伤、蛋白尿、需考虑如ANCA相关性血管炎、抗GBM抗体肾小球肾炎、狼疮性肾炎等疾病，应关注血清ANCA、抗GMB、dsDNA等抗体结果，必要时复查滴度、完善肾穿刺活检以协助诊断。

淋巴瘤：外周血涂片见淋巴细胞形态不规则，可见扭曲，涂抹细胞较易见，血乳酸脱氢酶升高，CT影像学提示腹盆腔渗出，似有腹膜增厚，需考虑淋巴瘤等淋巴造血系统恶性肿瘤所致。可进一步完善PET-CT、腹腔积液穿刺送检脱落细胞及流式细胞术、骨髓穿刺+涂片等协助诊断。

药物性肾损害：患者自述既往体检肾功能正常，此次起病后服用对乙酰氨基酚片4-5片，不排除NSAIDS药物引起的急性间质性肾炎，但仅可能解释肾损伤，无法解释发热、血小板减少及其它异常，不首先考虑该诊断。

 

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2021-12-17 （D4）予美罗培南+多西环素经验性抗感染治疗，谷胱甘肽护肾、补充白蛋白、口服补钠等治疗。当日起体温平，晚间诉腹胀，不伴腹痛、排气停止，自觉尿量较前减少（前一日1000+ml，当日仅解尿1次)，嘱记录24小时尿量。

2021-12-18 （D5）下午，体温平，腹胀严重，有少量排气、解便，诉当日未解，BP136/78mmHg。急查腹盆CT：腹盆腔广泛渗出伴积液较前稍进展，未见明确肠梗阻及消化道穿孔；双肾密度增高（增强检查后改变，不除外双肾排泄功能损伤）。复查血：WBC 19.27×10^9/L↑，N 58.0%，PLT 54X10^9/L↓; hsCRP 19.9mg/L↑ ；sCr 321μmol/L↑。予托拉塞米20mg利尿，当日24小时尿量400ml。肾内科会诊考虑AKI，建议追踪自身抗体、免疫固定电泳等结果，完善肾脏+肾动静脉彩超、24小时蛋白尿检测，继续抗氧化、利尿等治疗，必要时急诊透析。当晚ANA 、EBA、ANCA、抗GBM抗体、免疫固定电泳回报均阴性。

 2021-12-19 （D6）仍有腹胀，伴胸闷，HR90bpm，律齐，RR20bpm，BP135/85mmHg，SpO2% 99%，加强静脉利尿后24小时尿量共700ml（每日尿量见后图体温单）。

2021-12-20 （D7）胡必杰教授查房，结合患者有高热、血小板减少、少尿和急性肾功能不全，虽然无出血等表现，考虑不典型的肾综合征出血热可能，急查汉坦病毒IgM、IgG、RNA检测；急性肾损伤，予床旁急诊血液透析1次，BP130-150/85-95mmHg。

2021-12-21 （D8）行 PET/CT：多处淋巴结炎及脾脏反应性增生可能；腹膜稍增厚伴腹盆腔积液；双侧睾丸鞘膜积液；双侧胸腔积液。

2021-12-22 （D9）肾脏超声：双肾形态饱满伴皮质回声稍增高，考虑急性改变可能。行右肾穿刺活检术。当晚第三方检验流行性出血热病毒（汉坦病毒）IgG、IgM、RNA回报阳性。予传报并依据要求抽血送上海市疾病预防与控制中心复核。血微生物DNA-mNGS（12-20送检）回报阴性。静脉利尿后，24小时尿量增加至3240ml，进入多尿期。

 

 

 

2021-12-23 （D10）考虑肾综合征出血热诊断明确。补充询问病史，患者否认啮齿动物接触、畜牧、野营史，否认身边亲友同事发病。复查WBC 11.78×10^9/L↑，N 60.0%，PLT 387X10^9/L；hsCRP 8.1mg/L↑；sCr 429μmol/L↑；Na138mmol/L；BNP 10066pg/ml↑。予停抗生素，继续护肾、碱化尿液，24小时尿量共5650ml。

2021-12-24 （D11）腹胀及胸闷较前好转，下肢水肿略消退。肾穿刺病理回报：急性肾小管坏死。上海市CDC回报：流行性出血热病毒（汉坦病毒）IgM和RNA阳性，IgG阴性。

12-27 （D14）尿量最多，达8650ml/日，胸闷、腹胀、下肢水肿完全缓解，继续谷胱甘肽、补钾治疗，密切监测肾功能及电解质。此后尿量逐渐恢复至4200-4900ml/日。

2022-01-03 （D21）随访血WBC 9×10^9/L，PLT 326X10^9/L; hsCRP 1.1mg/L；PCT0.1ng/ml；sCr 98μmol/L；BNP 72.1pg/ml。病情稳定，予以出院。

 

 

 

出院后随访： 

2022-01-10 （D28）电话回访：患者体温平，未有胸闷等不适，尿量逐渐恢复至每日2500-3000ml。

 

 

 

 

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

肾综合征出血热（HFRS）：中型

诊断依据：

患者中年男性，急性起病，表现为高热、乏力、头疼、继发于少尿的腹胀、水肿，无眼眶痛、腰痛、醉酒貌、出血或低血压休克等表现，起病4天后体温转平，起病5天出现少尿，起病9天出现多尿，3周后尿量逐渐恢复。实验室检查示血小板减少、白细胞及CRP、PCT升高、肾功能损害（蛋白尿、血尿素氮、肌酐、尿酸升高）。肾脏穿刺活检示急性肾小管坏死。血汉坦病毒IgG、IgM、RNA阳性。经对症支持治疗，体温平，白细胞、血小板、炎症标记物、肾功能恢复正常。根据《肾综合征出血热防治专家共识》，肾综合征出血热诊断明确，临床分型为中型。

 

六、经验与体会

肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS）由布尼亚病毒科汉坦病毒属病毒感染所致，也称作流行性出血热、出血性肾性肾炎、韩国出血热和流行性肾病等。医学上重要的汉坦病毒由鼠科与仓鼠科啮齿动物携带，人类通过吸入动物分泌物、尿液、粪便的气溶胶，或直接接触排泄物感染。目前，我国年发病率在世界上最高，每年报告HFRS病例约16,000-100,000例，流行的汉坦病毒主要有汉滩病毒(HTNV)和汉城病毒(SEOV)，由两种病毒的自然宿主决定。汉滩病毒的宿主主要是黑线姬鼠，汉城病毒的宿主主要是褐家鼠。除HFRS外，另一类由新世界汉坦病毒引起的重症疾病是汉坦病毒心肺综合征(HCPS)。

HFRS的典型临床表现主要特征为发热、出血、低血压和肾损伤，典型病程经过发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期五期。需要注意的是，不同患者之间的表现相差悬殊，诊断并不需要所有症状或病期符合。如在本例中，病初有头疼、水肿，而无眼眶痛、腰痛、醉酒貌、出血或低血压休克等表现。对于仅存在部分症状或异常的患者，也应当警惕HFRS，以避免漏诊和延误诊断。据报告，我国HFRS病例每年病死率波动于0.60%～13.97%，及时诊断可以减少不必要的抗生素使用、缩短住院时间、降低死亡率。

诊断首选血清学方法。症状明显时，患者体内均已出现汉坦病毒IgM抗体，并且多数会存在IgG抗体。虽然诊断不需要高精尖技术，但是要求临床医生扎实的基本功和缜密的临床思维。通常来说，不需要肾活检，但若患者临床病程非典型，则可能需要肾活检以明确。HFRS的肾脏病理常见急性肾小管间质肾炎，炎症浸润主要由单核细胞、CD8淋巴细胞和中性粒细胞组成。本例穿刺病理提示急性肾小管坏死，同样符合HFRS病理改变。此外，本例初期进行了病原学二代测序，但由于常规开展的是DNA-mNGS，故得到阴性结果，提示在临床工作中，应当适时进行RNA-mNGS检测，以避免RNA病毒感染的漏诊。

治疗上，汉坦病毒感染尚无特效抗病毒药，发病早期可选用利巴韦林抗病毒治疗。治疗主要为监护、液体复苏、对症支持性治疗，包括止痛、补充血小板、少尿期利尿等，以及对符合适应症者进行血液净化。由于NSAIDS可能导致AKI，应当避免此类药物使用。多数接受了合理治疗的患者可以完全康复，小部分遗留有蛋白尿和高血压。令人欣慰的是，本例在明确诊断后，立即停用广谱抗生素，通过积极支持治疗，最终得以快速康复。

[1] 中华预防医学会感染性疾病防控分会, 中华医学会感染病学分会. 肾综合征出血热防治专家共识[J]. 中华传染病杂志, 2021, 39(5):9.

[2] Zhang S, Wang S, Yin W, et al. Epidemic characteristics of hemorrhagic fever with renal syndrome in China, 2006-2012[J]. BMC Infect Dis, 2014,14:384.

[3] Zhang R, Mao Z, Yang J, et al. The changing epidemiology of hemorrhagic fever with renal syndrome in Southeastern China during 1963-2020: A retrospective analysis of surveillance data[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2021,15(8):e9673.

[4] Brocato R L, Hooper J W. Progress on the Prevention and Treatment of Hantavirus Disease[J]. Viruses, 2019,11(7):610.