Shp2，可谓是近几年一个新兴的明星抗癌药靶点，它是由Ptpn11基因编码的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），参与细胞增殖、分化和存活，直接作用于受体酪氨酸激酶 (RTK) 和细胞因子受体的下游，被认为是 PTP家族中第一个被证实的原癌蛋白。如今，经过充分验证， Shp2可以促进多种癌症的生长和存活，也因此正在成为治疗癌症的重要靶标。 虽然科学家们认为抑制Shp2的药物能够以不同于其他疗法的方式攻击癌细胞，为癌症患者提供新的希望。但是，最近加州大学圣地亚哥分校研究团队的一项研究表明，以Shp2为治疗靶向也会促使疾病恶化，这引起了人们对于研发靶向Shp2抗癌药物的担忧。该项研究以“Single-cell transcriptomics reveals opposing roles of Shp2 inMyc-driven liver tumor cells and microenvironment”为题发表在了《Cell Reports》上.  

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109974   研究人员在该项研究中主要探究了Shp2在Myc驱动的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中的主要作用机制。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌类型，也是世界上第六大最常见的癌症类型，其致命性不可小觑，生存总体预后也非常严峻，五年相对生存率仅为18.4%。HCC的病因和病情进展很复杂，且具有对化疗耐药的特征，通常在晚期被诊断出来，治疗选择有限。而c-Myc (Myc)的异常表达与约50%的人类癌症以及动物模型中各种实验诱导的肿瘤有关。更值得注意的是，科研学者们曾在预后较差的侵袭性HCC和肝母细胞瘤中检测到 Myc过表达。   那么，Shp2、Myc究竟会对肝细胞癌产生怎样的影响呢？研究人员通过创建基因工程小鼠模型并进行单细胞 RNA 测序，深入探究了 Shp2 究竟能否成为癌症治疗新靶点的可能性。  

试验原理图   在这项研究中，科研学者们将人Myc（hMyc）和睡美人（SB）转座酶转染到野生型(WT)和肝细胞特异性Shp2基因敲除小鼠（SKO）体内，在SKO小鼠模型中，超过90%肝细胞中的Shp2被删除，试验结果显示，单独的Myc不能有效诱导WT小鼠的肝脏肿瘤，然而SKO小鼠肝脏中的Myc转染仅在 4 周内就诱导了严重的肿瘤发展，这种肿瘤最后被鉴定为肝细胞癌（HCC）。这项结果表明，即使以往研究结论表明Shp2的缺失会抑制肿瘤的发展，但是Myc驱动的致癌作用在Shp2缺陷型肝脏中同样会导致肿瘤的急剧恶化，这显示了Shp2在癌症中的矛盾作用。   那么，Shp2究竟是如何促进Myc诱导的肝细胞癌恶化的呢？研究人员以单细胞分辨率剖析侵袭性HCC表型的潜在机制，建立了独特的肝组织处理方案，并使用 scRNA-seq 对干细胞类型进行分析。他们发现，Shp2和Myc的共同注射不能有效地诱导WT小鼠的肿瘤发展，这一现象表明Shp2过表达在WT肝脏中没有肿瘤促进作用。然而，当Myc和Shp2共转染到SKO小鼠肝脏中时，则诱发了更快和更严重的肿瘤生长，这一现象表明，Myc诱导的HCC严重肿瘤表型需要Shp2的细胞自主表达，但同时，它也需要大多数肝细胞中Shp2缺失诱导的肝脏微环境。  

scRNA-seq试验设计   有了新发现后，研究人员提出了更深入的疑问，为什么Myc驱动的HCC严格需要Shp2？研究显示，Shp2对Ras-Erk-Myc信号通路具有激活作用，这导致Myc驱动的肿瘤中Shp2基因的细胞自主需求被与Myc共转染的致癌 Ras突变体所覆盖，要知道，RAS是肿瘤患者中最常见的致癌基因之一，这也就促进了肝癌的进一步发生。随后，研究人员有了更重要的发现，抑制Shp2会在肝脏中诱导一种意想不到的复杂免疫抑制环境，这会在疾病早期干扰肿瘤起始细胞的清除，并在后期加剧肿瘤进展。   总体来说，该项研究发现，肿瘤细胞需要Shp2来加速HCC的发展，这验证并强化了Shp2是癌症治疗的新理想靶点的理论，但同时，在肝细胞中去除Shp2同样可使Myc致癌基因显着加速HCC的生长，这将让Shp2在从“不可成药”到理想靶点的道路上面临更严峻的挑战。   面对这一矛盾的研究成果，研究团队成员之一Feng教授指出：“这些意料之外的结果可能有助于理解肿瘤复发，这也是大多数癌症患者死亡的主要原因。人们普遍认为，肿瘤复发是由于对抗癌药物产生耐药性所导致的，在某些情况下确实如此，但这项研究表明，复发的原因也有可能是治疗本身，即使它精确地针对癌细胞，也会触发导致肿瘤复发的致瘤基因。”Feng教授认为，这些发现挑战了目前流行的精准医学疗法：“我们需要既能治疗原发肿瘤又能解决复发问题的策略。只有这样，我们才能战胜癌症这种最复杂、最恶性的疾病。”   从不可成药到明星靶点 众多企业已布局抢跑   Cell Reports的这项研究让我们看到了Shp2靶点的矛盾性，也为药企对于SHP2抑制剂的研发敲响了警钟，但是其潜在的优越抗癌特性，依然驱动着众多药企进行这一赛道的布局。   在国外药企中，诺华、赛诺菲、罗氏、BMS、默沙东、艾伯维等企业已抢先布局。其中，诺华的TNO155是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。在早期试验中，它与MiratiTherapeutics公司的KRAS抑制剂MRTX849联用，在治疗携带KRAS G12C 突变的癌症患者上彰显了潜力，目前，该在研药物处于2期临床阶段。   而赛诺菲、罗氏、BMS则选择了研发合作的方式抢占SHP2赛道。2018年，赛诺菲从创新药企Revolution Medicines引进了RMC-4630，RMC-4630是一种有效敏感的口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRASG12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用，双方正在合作研发这一新药，该药已进入II期临床阶段。2020年，医药巨头罗氏促成了旗下子公司Genentech与癌症精准疗法研发公司Relay Therapeutics的合作，共同开发Relay的SHP2变构抑制剂RLY-1971，作为一种SHP2强效小分子抑制剂，RLY-1971在临床前研究中表现出显著抗肿瘤活性，有潜力克服或延迟耐药性的发生，目前该药已进入I期临床阶段。BMS迎头赶上，在2021年也入局了这一赛道，BMS与罕见病巨头药企BridgeBio Pharma的合作于今年7月份正式拉开序幕，双方达成一项非排他性、共同出资的临床合作，以评估其 SHP2 抑制剂BBP-398与 PD-1 抑制剂 Opdivo（通用名：nivolumab）的联合疗法，用于治疗携带 KRAS 突变的晚期实体瘤患者。  

部分 SHP2 抑制剂管线（图片来源：生辉根据公开资料整理）   而在国内，诺诚健华、奕拓医药、加科思、贝达药业、圣和医药、勤浩医药等药企已率先起跑。诺诚健华的ICP-189是其自主研发的一种高选择性的口服SHP2变构抑制剂，对其他磷酸酶具有很好的选择性，旨在为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法，目前已获批开展临床试验，同时也于近日获得了美国FDA批准开展临床研究。此外，由奕拓医药开发的SHP2变构抑制剂ET0038也获FDA的临床试验许可，并于今年7月在国内获得两项临床默示许可。同时，也在今年，圣和药业自主研发的SHP2抑制剂SH3809片获得国家药品监督管理局临床试验许可，拟用于治疗实体瘤患者。此前，该药已于2020年获得美国FDA临床试验许可。   加科思药业目前拥有两款在研SHP2靶向小分子抑制剂，分别为JAB-3068和JAB-3312。它们可以同时与SHP2的三个结构域相互作用，将其锁定在封闭的非活性构象中，具备对SHP2的高效选择性。在美国，它们均已获得FDA授予用于食道癌（包括食管鳞状细胞癌）治疗的孤儿药资格。更值得注意的是，2020年6月，加科思药业和艾伯维（AbbVie）宣布达成全球战略合作，根据协议约定，艾伯维将获得前者SHP2项目的独家许可权。   由目前的临床动态可以看出，国内外药企关于SHP2抑制剂的研发均处于临床阶段，同时对于该药的研发也更倾向于联手合作共同开发，作为向来被认为“难以成药”的靶点，SHP2正因其潜在的肿瘤抑制效果而备受青睐，针对这一靶点的赛道也将有更多的入局者参与进来，究竟谁能在这一领域拔得头筹，让我们拭目以待。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01453-4# [2]https://www.eurekalert.org/news-releases/934342 [3]https://www.163.com/dy/article/GMK32GRB05349C3I.html# [4]https://www.163.com/dy/article/GG5BS4TQ05119734.html [5]https://www.163.com/dy/article/GO1P7CT10552N1YQ.html [6]https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404656617819078826 [7]https://www.163.com/dy/article/GG5BS4TQ05119734.html#