由于21号染色体的三体性和由此产生的淀粉样前体蛋白基因的额外拷贝，几乎所有患有唐氏综合症的成年人在40岁时都会患上阿尔茨海默病，并且与患有痴呆症的成年人相比，他们的预期寿命更长，因此患痴呆症的风险很高。近日，有研究人员将唐氏综合征的CSF生物标志物模式与常染色体显性阿尔茨海默病突变携带者的脑脊液生物标志物模式进行比较，以增强对这两个阿尔茨海默病高风险基因组的疾病机制的理解。

      本研究使用来自阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征 (ABC-DS) 研究、唐氏综合征阿尔茨海默病多中心纵向研究以及常染色体显性阿尔茨海默病携带者队列的成人数据进行了横断面研究突变和非携带者同胞对照参加了显性遗传阿尔茨海默病网络 (DIAN) 研究。对于 ABC-DS，具有基线 CSF、可用临床诊断和载脂蛋白 E 的参与者分析中包括截至 2019 年 1 月 31 日的基因型。截至 2018 年 6 月 30 日具有基线 CSF、可用临床诊断和载脂蛋白 E 基因型的 DIAN 参与者被评估为比较组。从患有唐氏综合症的成年人、年龄相近的常染色体显性阿尔茨海默病突变携带者和非携带者兄弟姐妹（30-61 岁）获得的脑脊液样本分析了淀粉样蛋白 β (Aβ ) 的标志物；tau 在苏氨酸181 相关过程中磷酸化；神经元、轴突或突触损伤（总 tau、visinin 样蛋白 1、神经丝轻链 [NfL]、突触体相关蛋白 25）；和星形胶质细胞增生症和神经炎症1-40 , Aβ 1-42（几丁质酶 3 样蛋白 1 [YKL-40]）通过免疫测定。将生物标志物浓度作为痴呆状态（无症状或有症状）的函数进行比较，并使用线性回归来评估和比较各组之间生物标志物浓度与年龄之间的关系。

研究共评估了 341 名个体（178 [52%] 名女性，163 [48%] 名男性，30-61 岁）的脑脊液样本。参与者是患有唐氏综合症的成年人 (n=41)、年龄相近的常染色体显性阿尔茨海默病突变携带者 (n=192) 和非携带者兄弟姐妹 (n=108)。 唐氏综合症患者的阿尔茨海默病相关 CSF 生物标志物模式与常染色体显性阿尔茨海默病突变携带者非常相似，包括 Aβ1-42 与 Aβ1-40 的比率降低（所有 p<0·0080）和磷酸化 tau 标志物的增加 - 相关流程； 神经元、轴突和突触损伤（p<0·080）； 星形胶质细胞增生症和神经炎症，痴呆症患者的异常程度更高。 差异包括唐氏综合征中 Aβ 和 YKL-40 的总体浓度较高（均为 p<0·0008），以及无症状阶段（即无痴呆症状）。 神经元、轴突和突触损伤（p<0·080），星形胶质细胞增生症和神经炎症，痴呆症患者的异常程度更高。差异包括唐氏综合征中 Aβ 和 YKL-40 的总体浓度较高（均为 p<0·0008），以及无症状阶段（即无痴呆症状）。

      CSF 生物标志物模式在唐氏综合征和常染色体显性阿尔茨海默病中有许多相似之处，因此反映了阿尔茨海默病病理生理学中的一个共同途径，独立于潜在的初始遗传原因。这一发现支持了它们在检测和跟踪阿尔茨海默病相关过程方面的潜在效用，并表明对一个人群有效的治疗可能对另一个人群有用。这些知识可能会为临床试验设计提供信息在这些未充分研究的群体中处于危险之中。然而，唐氏综合症中神经元损伤（总 tau）和星形胶质细胞增生和神经炎症（YKL-40）的总体较高浓度的 Aβ 和潜在的临床前（症状前）升高突出了在定义 CSF 临界值时应考虑的内在代谢差异用于识别目前用于迟发性阿尔茨海默病的潜在阿尔茨海默病病理，用于试验注册和评估目标参与或生物标志物结果。

文献来源：Fagan AM, Henson RL, Li Y, et al. Comparison of CSF biomarkers in Down syndrome and autosomal dominant Alzheimer's disease: a cross-sectional study. Lancet Neurol. 2021;20(8):615-626. doi:10.1016/S1474-4422(21)00139-3