众所周知，肺动脉高压 (PH) 是左心疾病 (LHD，第 2 组 PH) 的常见并发症，可导致右心室 (RV) 衰竭和死亡。在肺动脉高压（PAH，第 1 组 PH）中发现了 KCNK3 中的几个功能丧失（LOF）突变。此外，研究发现 KCNK3 功能障碍是肺血管和 RV 水平 PAH 的标志。然而，KCNK3 在 LHD 所致 PH 病理生物学中的作用尚不清楚。
研究方法：
该研究通过超声心动图、RV 导管插入术、组织学分析和分子生物学实验评估了 KCNK3 对 WT 和 Kcnk3-LOF 突变大鼠升主动脉缩窄 (AAC) 诱导的 PH 的作用。

研究结果：

发现 Kcnk3-LOF 突变对 AAC 中左心室 (LV) 代偿性向心肥厚的发展没有影响，而 AAC-Kcnk3 突变大鼠的左心房排空分数受损。 AAC 动物（WT 和 Kcnk3 突变的大鼠）继发于 AAC，并且 Kcnk3 突变的大鼠出现了比 WT 更严重的 PH。 AAC-Kcnk3 突变的大鼠发生 RV 和 LV 纤维化，与右心室和左心室中 Col1a1 mRNA 的增加相关。与AAC-WT相比，AAC-Kcnk3突变的大鼠发生严重的肺血管（肺动脉和肺静脉）重塑，伴有强烈的血管周围和支气管周围炎症、血管周围水肿、肺泡壁增厚和肺血管细胞增殖过度老鼠。最后，在 AAC-Kcnk3 突变大鼠的肺、右心室、左心室和左心房中，发现 Il-6 和骨膜蛋白表达强烈增加，肺 Ctnnd1 mRNA（编码 p120 连环蛋白）减少，有助于AAC-Kcnk3 突变大鼠的肺和心脏重构以及肺血管水肿的夸张。
研究启示
对于PAH突变KCNK3基因，其Kcnk3-LOF 是 AAC 导致的 PH 病理生物学中的关键事件，表明 Kcnk3 通道功能障碍可能在 LHD 导致的 PH 发展中发挥潜在的关键作用。在 LV 压力超负荷的背景下，该研究发现 Kcnk3-LOF 突变促进

(i) 肺内皮完整性的破坏，导致肺血管周围水肿和 PA 外膜重塑，

(ii) 炎症信号 (IL-6)，导致 PASMC 增加 增殖促进肺血管和实质重塑。 (i) 和 (ii) 有助于增加肺血管阻力。

(iii) 心脏纤维化将 LV 舒张功能障碍与 LA 顺应性降低和肺静脉重构异常联系起来。

总之，这些事件有利于 Kcnk3 突变大鼠的 PH 加重和随之而来的 RV 肥大和功能障碍。 

文章出处：

Lambert M. Kcnk3 Dysfunction Exaggerates The Development Of Pulmonary Hypertension Induced By Left Ventricular Pressure Overload. Cardiovasc Res. 2021 Jan 23:cvab016. DOI: 10.1093/cvr/cvab016. Epub ahead of print. PMID: 33483721.