阿尔茨海默病（AD）影响着美国近600万人，占痴呆病例的60%至80%。目前还没有可用的治疗方法可以减缓或阻止AD的进展或由此导致的神经元损伤、痴呆、认知功能下降和最终死亡。

炎症被认为在AD的发展中起着关键作用，因此减少炎症的药物可以预防AD的发生或有效地阻止或逆转其进程。炎症的一个媒介是肿瘤坏死因子（TNF）-α的产生，这是一种具有促炎症和免疫调节功能的细胞因子，它首先被发现在类风湿性关节炎（RA）的发展中起作用，后来与其他自身免疫性疾病有关。

已有的一些证据表明，大脑中的TNF-α水平与AD的病理生理学和疾病进展有关。 因此，使用TNF抑制剂治疗可能对预防和/或逆转疾病过程有效。然而，目前利用TNF抑制剂治疗发生在大脑中的炎症的一个局限性是分子不能穿过血脑屏障。虽然有临床和临床前研究表明，TNF抑制剂通过脑室内和脊髓周围注射给药绕过血脑屏障时有潜在的好处，但是这些研究仅限于小鼠模型或是说服力不足的人类研究。

此外，有人假设，在中枢神经系统之外，对TNF-α的外周抑制可能会导致AD结果的临床改善，而无需穿越血脑屏障，但是目前支持这种假设的证据有限。

最近，研究人员比较了开始使用甲氨蝶呤的患者与开始使用TNF抑制剂的患者发生痴呆和AD的风险。

研究人员使用来自商业保险和符合医疗保险条件的患者数据库的保险索赔数据，来估计开始使用TNF抑制剂与开始使用甲氨蝶呤的类风湿性关节炎（RA）患者的痴呆和AD风险。敏感性分析包括所有没有RA诊断要求的患者。风险期从索引日期开始，直到诊断出结果、失去随访或收到比较药物为止。研究人员使用倾向性评分对患者进行1对1匹配，使用Cox比例危害模型来估计危险比（HR）。阴性对照用于校准结果。

研究流程示意图

在该研究中，共有11092名新的TNF抑制剂患者和44023名新的甲氨蝶呤患者被确认，每组有8925人被匹配。两组中都有1.4%的患者出现痴呆的结果。考克斯回归的标定结果发现两组之间没有差异（商业保险数据库：标定HR=0.69，95%置信区间=0.45至1.05；纯医疗保障数据库。1.14，0.66至1.96）。在所有的敏感性分析中，结果相似。

因此，该研究结果表明，开始使用TNF抑制剂的患者与使用甲氨蝶呤的患者在痴呆或AD的风险方面没有明显差异。尽管本研究不能得出结论，与不接受治疗相比，使用TNF抑制剂是否对痴呆和AD有保护作用，但没有证据表明它比积极的对比药物甲氨蝶呤更有保护作用。

原始出处：

David M. Kern et al. Treatment with TNF-α inhibitors versus methotrexate and the association with dementia and Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia (2021).