肾细胞癌(RCC)通常分为两种主要亚型:透明细胞性RCC (ccRCC)，占肾细胞癌病例的80%以上，和非透明细胞性RCC (nccRCC)，这是一个涵盖其余组织学亚型的总称。非透明细胞肾癌(nccRCC)占RCC病例20%。 乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂而依维莫司mTOR通路抑制剂，他们联合使用能否改善nccRCC患者的预后还不清楚。

      近日《欧洲泌尿外科杂志》（EU）发表了一项II期多中心单臂试验评估乐伐替尼(Lenvatinib)联合依维莫司（Everolimus）对治疗晚期nccRCC患者的结果，显示该治疗方案有良好的抗癌活性，安全性也与既定安全性一致。

研究方法

纳入标准	排除标准
病理证实为nccRCC	之前接触过乐伐替尼或mTOR抑制剂
未接受过相关抗癌治疗	开始用药的三周内会接受大手术
ECOG PS评分 为0 或 1	糖尿病无法控制
血压控制良好	蛋白尿（1g/24h）
肝脏、肾脏、骨髓功能正常	间质性肺病
	活动性非感染性肺炎
	任何影响研究药物吸收的情况

药物

入组患者接受乐伐替尼 (18 mg口服，每日1次)加依维莫司(5 mg口服，每日1次)，连续28天，只要有临床获益的证据存在，或直到并发疾病、不可接受的毒性、疾病进展或患者退出研究。

 

观察指标

主要结果

客观缓解率（ORR）：客观缓解率是指肿瘤缩小达到一定量,并且保持一定时间的病人的比例,包括完全缓解和部分缓解的病例。

次要结果

1. 无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)；

2. 独立影像学检查(IIR)的PFS和ORR也作为探索性终点（影像学检查每八周进行一次）；

3. 临床获益率（CBR，定义为完全缓解、部分缓解或持续[＞23周]稳定疾病的最佳总体缓解患者的比例)；

4. 疾病控制率{DCR定义为具有最佳整体缓解(完全缓解、部分缓解或疾病稳定)的患者比例)}。

5. 安全性  通过监测和记录所有不良事件来评估安全性

 

结果

患者基本情况

研究纳入31例nccRCC患者，所有患者均接受了研究治疗。

大多数患者为乳头状肾细胞癌(n = 20/31;65%)，其次是嫌色细胞癌(n = 9/31;29%)，未分类(n = 2/31;6%) nccRCC。在入组患者中，中位年龄为64岁，约三分之二为男性(65%)。大多数患者ECOG PS为0 (n = 23/31;74%)，不到一半的人曾接受过肾切除术(n = 11/31;35%)。淋巴结是最常见的转移部位(n = 22/31;71%)。

截至数据截止日期(2019年7月17日)，6名患者(19%)仍在治疗，25名患者(81%)停止了研究，包括治疗放射或临床疾病进展(n = 15/31; 48%)，不良事件(n = 6/31; 19%)，患者选择退出(n = 4/31; 13%)；但是仍然有8名患者在研究随访中。

 

治疗结果

8例患者观察到部分缓解的最佳总体缓解，没有患者确认完全缓解。

研究者和IIR评估患者们的总体ORR均为26% (95% CI 12—45)。据研究人员评估，18例患者病情稳定，DCR为84%。在11例患者中观察到持续性(≥23周)病情稳定，其中CBR(完全缓解、部分缓解或持续性稳定)占61%。相比之下，IIR的DCR和CBR分别为71%和52%。 

 

中位反应持续时间无法估计(NE);然而，根据IIR，大多数(88%)应答者(即完全或部分应答者)维持了5个月。在20例乳头状肾细胞癌患者中，3例有部分缓解，ORR为15% (n = 3/20)，另外14例患者病情稳定，DCR为85% (n = 17/20，研究人员评估)。

在4例嫌色细胞癌患者中，ORR为44% (n = 4/9)，另外3例患者病情稳定，DCR为78% (n = 7/9;研究人员评估)。在本研究的两例未分类ncccc患者中，1例有部分缓解，1例病情稳定。

 

研究者评估中位PFS为9.2个月，中位OS为15.6个月（如下图）；通过IIR，中位PFS为5.6个月。

安全性结果

所有患者都经历了至少一次治疗紧急不良事件（TEAE）。

五种最常见的TEAE(任何级别)是疲劳(71%)、腹泻(58%)、食欲下降(55%)、恶心(55%)和呕吐(52%)。TEAE ≥3级以的事件发生在68%的患者身上。

 

TEAEs导致32%的患者停药或停药(n = 10/31;心脏骤停、心力衰竭、关节痛、背痛、癌痛、肝性脑病和震颤各1个;3例为恶性肿瘤进展)。

 

TEAEs导致45% (n = 14/31)患者的剂量减少(仅乐伐替尼)，68% (n = 21/31)患者的药物中断(乐伐替尼和/或依维莫司)。

总体而言，乐伐替尼的患者中位相对剂量强度为87%(范围32- 100%)，依维莫司的中位相对剂量强度为94%(范围64-100%)。

治疗相关的TEAE发生在94%的患者中，48%的患者至少发生1次 ≥3级的TEAE事件；3起致命性TEAE（恶性肿瘤进展2 起，心脏骤停1 起）。

结论

联合用药显示了不错的抗癌活性，总体ORR率为26%，研究人员评估的中位OS为15.6个月，中位PFS为9.2个月，IIR评估的中位PFS为5.6个月。