酒精使用障碍（AUD）的特点是不顾不良后果，强迫性地摄入酒精。AUD的存在很普遍，影响10-15%的人口，可以造成重大的医疗、社会和经济负担。事实上，AUD是最普遍的精神健康疾病之一，2001年至2013年期间，美国AUD的诊断发生率增加了35%。

不幸的是，针对AUD的药物治疗选择有限。目前只有三种药物，纳曲酮、阿坎酸和双硫仑，被美国食品和药物管理局（FDA）批准为治疗AUD的药物。因此，我们有必要开发更多的有效药物，以缓解酗酒、成瘾和复发等表型。

对啮齿类动物的研究表明，mTORC1在重度酒精摄入、成瘾和复发等表型背后的机制中起着关键作用。已知mTORC1是一个多蛋白复合物，包含丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶mTOR以及适应蛋白（包括Raptor、Deptor和mLST8）。mTORC1被生长因子、氨基酸和氧气激活，并在脂质生成、葡萄糖平衡、蛋白质翻译和自噬中发挥作用。

已有的研究显示，mTORC1的过度激活与多种病理状态有关，如胰岛素抵抗和癌症。在中枢神经系统（CNS），mTORC1可以被神经递质和神经调节剂激活，如谷氨酸和BDNF。

在临床上使用的mTORC1抑制剂是治疗AUD有希望的治疗药物。然而，长期抑制外周组织的mTORC1会产生不良的副作用，这限制了它们在治疗AUD方面的潜在用途。

为了克服这些限制，最近，研究人员设计了一种二元药物策略，即用mTORC1抑制剂RapaLink-1和一种小分子（RapaBlock）一起治疗雄性小鼠，以保护外周组织中的mTORC1活性。

策略的示意图

该研究结果表明，虽然RapaLink-1的给药阻断了肝脏中mTORC1的激活，但RapaBlock消除了Rapalink-1的抑制作用。RapaBlock还可以防止长期抑制mTORC1所产生的不良副作用。

RapaBlock有效预防了RapaLink-1依赖性的体重减轻、葡萄糖不耐受和肝脏毒性

重要的是，RapaLink-1和RapaBlock的共同给药抑制了酒精依赖性mTORC1在横状隔核中的激活，并削弱了对酒精的需求和饮用。

原始出处：

Yann Ehinger et al. Brain-specific inhibition of mTORC1 eliminates side effects resulting from mTORC1 blockade in the periphery and reduces alcohol intake in mice. Nature Communications (2021).