症性肺部疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病以及最近的COVID-19，已被证明难以治疗。目前的治疗方法可以减轻症状，但对阻止这类疾病继续损害肺部没有什么作用。治疗慢性炎症性疾病的许多研究都集中在阻断称为细胞因子的化学物质上，这些化学物质引发了一系列的分子事件，助长了破坏性的炎症。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们发现，这种细胞因子能够以比以前更多的方式驱动炎症，也许揭示了慢性炎症的潜在治疗的新途径。这项研究在JCI Insight上的还表明，了解这些炎症细胞因子是如何被包装的，可以发现阻断它们的新方法，防止肺部疾病的发生。

细胞因子除了直接进入组织并引发破坏性事件之外，还可以包装在被称为外泌体的微小隔间中，这使得包装的细胞因子极难被检测到，如果没有专门的仪器，几乎不可能进行研究。无法研究这些外泌体意味着科学家可能会错过治疗或预防炎症性疾病的重要策略。随着新技术的发展，研究人员了解到关键的细胞因子可以被包装在外泌体中，其方式完全改变了我们针对它们开发抗炎疗法。

先前研究了一种叫做IL-33的特定细胞因子，由2型免疫途径驱动的慢性气道疾病的重要介质，但它的非经典分泌机制尚不明确。研究人员对人气道上皮细胞进行了综合分析，结果表明，神经酰胺合成酶中性鞘氨酰肌醇酶2(NSMase 2)的分泌依赖于神经酰胺合成酶中性鞘磷脂酶2(NSMase 2)。IL-33是由nSMase 2调控的多囊泡内小体(MVE)通路作为表面结合物与外胚体共同作用的产物。也是慢性肺部疾病（如COPD和哮喘）发展中的核心角色。事实上，它是如何引发炎症的却不得而知。

新的研究显示，IL-33被释放到气道中，与外泌体一起打包。更为复杂的是，IL-33并不在外显子内移动；它与外显子作为表面结合的货物。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)标本中IL 33亚型

有了对包装的新认识，研究人员尝试了一种不同的方法来阻止IL-33的炎症信号。他们研究了因吸入一种真菌(链格孢提取物)而发生肺部疾病的小鼠；这种疾病模仿了例如因吸入过敏原而发生的哮喘。研究人员表明，他们可以通过用一种阻断外泌体分泌的化合物，而不是直接用IL-33来治疗接触真菌的小鼠，从而阻止气道疾病的发展。

NSMase 2抑制链格孢气道疾病模型

这些发现支持了在人类系统中建立的模型，涉及nSMase 2依赖的外显子生物合成途径在肺上皮IL-33分泌中的作用。2型炎症的破坏并不是基于大幅度减少IL 33，也不是抑制IL-33分泌，在IL-33诱导的慢性气道疾病中。

在慢性阻塞性肺病中的分析实验中阐明了nSMase 2和胞体通路在IL-33气道分泌机制中的作用，其机制是通过体内阻断nSMase 2来改善2型炎症。这项工作揭示了IL-33生物学的一个潜在的新方面，有可能为慢性气道疾病和COPD治疗学的发展开辟一个新的研究领域。因此需要进行更多的研究，以找到一种可能阻止IL-33甚至被纳入外泌体的抑制剂，这在理论上将阻止慢性肺部疾病的最初触发。

文章参考：Ella Katz-Kiriakos, Deborah F. Steinberg, Colin E. Kluender, Omar A. Osorio, Catie Newsom-Stewart, Arjun Baronia, Derek E. Byers, Michael J. Holtzman, Dawn Katafiasz, Kristina L. Bailey, Steven L. Brody, Mark J. Miller, Jennifer Alexander-Brett. Epithelial IL-33 appropriates exosome trafficking for secretion in chronic airway disease. JCI Insight, 2021; DOI:10.1172/jci.insight.136166