间皮瘤是一种来源于胸膜或其他部位间皮细胞的罕见肿瘤，其中来源于胸膜的约占81％，其他部 位包括腹膜、心包和睾丸鞘膜等 。 恶性胸膜间皮 瘤（ ＭＰＭ）初诊时多 为晚期，治疗困难，疗效欠佳，患者中位总生存时间 约为 １ 年，５ 年生存率约为10％，治愈病例罕见 。 ＭＰＭ 的主要发病人群为暴露于石棉的老年男性（确 诊中位年龄为72岁） ，暴露人群常于暴露于石棉的20～40年后发病。

一、发病率和病因

（一）发病率

2020年全球恶性间皮瘤新发病例数为30870例，占全球新发恶性肿瘤的0.2％，死亡病例数为26278例，占全球恶性肿瘤死亡病例数的 0.3％。

2019年中国肿瘤登记年报中，上报 2016年肿瘤 数据登记处为682个，质量控制后共纳入登记处 487个，覆盖人口 3.8亿，年报显示，2016 年中国间 皮瘤的新发病例数为583例，其中 ＭＰＭ［国际疾病 分类（ ＩＣＤ10） 编码为 Ｃ45.0］ 的新发病例数为 330例，发病率约为 0.86／100万，标化发病率（ Segi′s 世 界标准人口）为0.53／100万，发病率趋势无明显变 化；ＭＰＭ 死亡 215例，死亡率约为0.56／100万，标化 发病率（ Segi′s 世 界标准人口）为0.53／100 万。

（二）发病诱因

1，石棉：20世纪70年代，美国开始减少石棉开采，ＭＰＭ发生率逐渐下降，但美国报道的 ＭＰＭ 发病 病例数和死亡例数仍高于世界其他国家。 俄罗斯、中国、 巴 西和加拿大是最 大的石棉生产国。 ＭＰＭ 在俄罗斯、东欧、中国和印度的发病率逐年上 升。 英国、荷兰、澳洲 ＭＰＭ 的死亡率较高，而波 兰、西班牙、中国、日本、阿根廷、韩国及巴西等国家 ＭＰＭ 死亡率增长较快 。 从石棉暴露到 ＭＰＭ 发 病潜伏期长，平均约为35～40年。 尽管多数国家 已经禁用石棉，但是石棉对 ＭＰＭ 发病的影响仍然 存在；另外，很多国家或地区近年来才开始全面禁用 石棉，这导致全球 ＭＰＭ 的发病例数仍稳步增长 。 有研究显示，非职业性石棉暴露也是 ＭＰＭ 发病的危险因素。

2，电离辐射：电离辐射也可能导致间皮瘤发 生，如 ＭＰＭ 是部分接受过斗篷式放射野照射治疗 的霍奇金淋巴瘤患者中常罹患的第2原发癌。

3，毛沸石：毛沸石是一种用于碎石路的矿石， 可能与间皮瘤发病有关。

4，基因突变：基因在 ＭＰＭ 发病中起到一定作 用，如 ＢＲＣＡ１ 相关蛋白1（ ＢＡＰ１）基因是一种家族遗传突变，部分无石棉接触 史的患者中存在 ＢＡＰ１ 基因突变或其他罕见基因突变。

二、诊断

（一）诊断的基本原则

1，临床特征：ＭＰＭ 常见症状包括气短、胸痛、咳 嗽、失眠、乏力、食欲不振、体重减轻等。 ＭＰＭ 的临 床症状常较其他肿瘤更为严重，ＭＰＭ 病灶局限时患 者即出现较明显的气短、胸痛。 ＭＰＭ 较少出现远处 转移和远处转移引起的相关症状，中枢神经系统转 移不常见，副肿瘤综合征罕见。

2，检查：筛查发现胸膜增厚者，推荐胸部增强 ＣＴ 检查以及病理或细胞学检查以明确诊断，也可监 测可溶性间皮素相关肽水平，可溶性间皮素相关肽 水平可能与 ＭＰＭ 有关 。

3，鉴别诊断：ＭＰＭ 主要需要与良性胸膜病变和 其他恶性肿瘤胸膜转移（如肺癌、肉瘤和其他实体 肿瘤等）进行鉴别。 影像学检查具有提示作用，但 难以确诊。 病理或细胞学检查是鉴别诊断的主要方法。

（二）病理诊断

ＭＰＭ 是一组异质性肿瘤，组织病理上包括 ３ 种 主要亚型，分别为上皮样型、双相型和肉瘤样型，所 有病理诊断均应给出上述主要病理亚型诊断。 用于 ＭＰＭ 的病理检测技术主要有免疫组织化学、荧光原 位杂交分析、ＲＮＡ 测序、比较基因组杂交阵列等。

1，送检：送检标本时需要提供患者完善的临床 信息，如职业暴露史、影像学表现、肿瘤史和治疗史 等。 不完善的临床信息会影响初始判断、标本处理、 取样流程和后续的辅助分析。

2，样本：用于诊断的样本类型多样，包括胸腔 镜手术标本、开放手术标本、ＣＴ 引导下粗针活检标 本、超声引导下粗针活检标本、胸腔镜引导下胸腔活 检标本、细针穿刺细胞标本和胸水脱落细胞标本。 胸膜活检术通常通过胸腔镜检查或 ＣＴ 或超声引导 下经皮穿刺活检进行，是主要的样本获取方法。 对 于可能手术的患者，建议在潜在切口上进行单孔胸 腔镜检查。 细针活检和脱落细胞学检测可能会出现 较大取样偏差，常出现假阴性，准确性较低，不常 规推荐细针活检和脱落细胞学检测作为样本诊断依 据。

3，病理分型：根据2015年世界卫生组织（ ＷＨＯ ） 胸 膜 肿 瘤 分 类 标 准， ＭＰＭ 组织学亚型主要包括上皮样型、肉瘤样型、双 相（混合） 型，其中上皮样型最常见，诊断双相型 ＭＰＭ 要求上皮样和肉瘤样成分均＞10％ 。 2015版 ＷＨＯ 胸膜间皮瘤病理分类标准。

4，细胞学：ＭＰＭ 首诊时多伴有胸腔积液，胸水 细胞学检查是易于进行的首个诊断性操作。 但细胞 学检测灵敏度低，且肉瘤样 ＭＰＭ 细胞通常不会脱 落至浆膜腔，因此不常规推荐胸水细胞学检查作 为确诊依据。 但对于不能获取胸膜病变组织的患者，若间皮瘤细胞数量充足且具有代表性，可通过制 备细胞蜡块进行免疫组化和荧光原位杂交技术分 析，并结合临床、影像和（或）外科检查进行 ＭＰＭ 的 诊断。 当细胞形态表现为不同程度异型性（通常为 低级别）但恶性程度不能确定时，可使用术语“非典 型间皮细胞增生” ，但不足以诊断为 ＭＰＭ。

5，免疫组织化学：免疫组织化学可以将 ＭＰＭ 及其不同亚型与其他恶性肿瘤或胸膜转移肿瘤进行 鉴别诊断，具有较高的诊断准确性和特异度。 支持 诊断 ＭＰＭ 的主要标志物包括 Ｃａｌｒｅｔｉｎｉｎ、ＣＫ５ ／ ６、ＷＴ１、 ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ 和 Ｄ2-40等，支持诊断肺腺癌的主要标志物 包括 ＴＴＦ⁃１、 Ｎａｐｓｉｎ Ａ、 癌 胚 抗 原 （ ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ， ＣＥＡ）、ＢｅｒＥＰ４ 和 Ｃｌａｕｄｉｎ４ 等。

6，分子检测：ＭＰＭ 常见的变异基因为 ＢＡＰ１ 基 因、ＣＤＫＮ２Ａ（ Ｐ１６） 基因和 ＮＦ２ 基因 。 ＢＡＰ１ 是 ＭＰＭ 最常见的突变基因，胚系 ＢＡＰ１ 突变与葡萄膜 黑色素瘤、肾细胞癌等其他恶性肿瘤有关，统称为 ＢＡＰ１ 肿瘤综合征。

（三）影像诊断

目前尚无证据表明，对高危人群（有石棉暴露 史的人群）采用低剂量螺旋 ＣＴ 筛查可以降低 ＭＰＭ 死亡率，因此，不常规推荐采用低剂量螺旋 ＣＴ 筛查 ＭＰＭ。推荐首先采用胸腹部增强 ＣＴ 进行临床分期， 胸部 ＭＲＩ 对于评估胸壁、脊柱、膈肌或血管病变有 更高的灵敏度 ，尤其对于有碘造影剂禁忌证的患 者可选择胸部 ＭＲＩ。 ＰＥＴ⁃ＣＴ 主要用于手术患者的 分期评估，和单纯采用 ＣＴ 相比，ＰＥＴ⁃ＣＴ 对Ⅱ期（分 别为 ７７％和 １００％，Ｐ＜０．０１）和Ⅲ期（分别为 ７５％和 １００％，Ｐ＜ ０．０１） ＭＰＭ 分期的特异度更高。 但另 一项研究显示，ＰＥＴ⁃ＣＴ 对 Ｎ１ 期和 Ｔ４ 期 ＭＰＭ 的灵 敏度较低（分别为 ３８％和 ６７％）。

三、治疗

当高度怀疑 ＭＰＭ 诊断时，应尽快由具有 ＭＰＭ 诊治经验的多学科团队进行评估，以尽早对 ＭＰＭ 进行有效干预。 主要的干预手段包括手术治疗、放 疗和全身化疗。 可使用三联疗法即化疗、手术、 半胸放疗。 有研究显示，接受完整三联治疗的患者， 中位生存时间为20～29个月。

（一）外科治疗

外科手术在 ＭＰＭ 中的作用存在争议 ，但 对于Ⅰ ～ⅢＡ 期的 ＭＰＭ 患者存在手术切除的可能 性，可经多学科团队讨论后进行手术治疗评估。 对于ⅢＢ ～ Ⅳ期 ＭＰＭ，不推荐手术治疗。 尽管有研 究表明，Ⅰ ～Ⅱ期肉瘤样 ＭＰＭ 患者可从手术治疗中 获得总生存时间（ ＯＳ）延长，但围手 术期并发症和死亡率明显高于非肉瘤样 ＭＰＭ 患 者，因此，亦不推荐手术治疗。 一般不推荐减瘤 手术，除非可安全将肿瘤大部分切除，减轻肿瘤负 荷，有助于术后治疗。

（二）内科治疗

1， 化疗

（１）一线化疗：化疗可用于ⅢＢ ～ Ⅳ期以及不可 切除的Ⅰ ～ ⅢＡ 期患者。 ＭＰＭ 的一线治疗方案首 选培美曲塞＋顺铂或培美曲塞＋顺铂＋贝伐珠单抗。

（２）二线化疗：对于一线治疗未使用培美曲塞 的患者，推荐二线治疗使用 。 一线使用含培美曲 塞的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年轻、ＰＳ 评分良好、一线治疗后无进展生 存时间长的患者。

2， 免疫治疗

（１）一线免疫治疗：一项开放 标签、多中心的随机Ⅲ期临床试验，旨在评估纳武利 尤单抗＋伊匹木单抗对比标准化疗用于未经治疗的 ＭＰＭ 的研究，结果显示，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗 较标准化疗（培美曲塞＋顺铂或卡铂）可显著降低不 可切除 ＭＰＭ 患者的死亡风险达26％，纳武利尤单 抗＋伊匹木单抗治疗组患者的中位 ＯＳ 为 18.1个月， 优于化疗组的 14.1 个月。

（２）二线及后线免疫治疗：免疫治疗在 ＭＰＭ 的 探索首先在二线治疗中进行。一项多中心、随机、非对照Ⅱ期研究（ ｎ＝125） ，评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗二线治疗 ＭＰＭ 的疗效，结果显示，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗组患者的中 位 ＯＳ 为 15.9个月，１ 年生存率为58％，纳武利尤单抗单药组患者 的中位 ＯＳ 为 11.9个月 ，１ 年生存率为49％；ＰＤ-Ｌ１ 高表达与总体反应率呈正相关，尤其以 ＰＤ⁃Ｌ１ 表达≥25％为主。

3，靶向治疗

基因组学研究表明，ＭＰＭ 患者肿瘤组织中未检测到明确的驱动基因突变，而抑癌基因的失活占主导地位，其中包括 ＣＤＫＮ２Ａ ／ ２Ｂ、ＢＡＰ１、ＮＦ２、ＬＡＳＴ２ 等基因的失活。 因纠正失活的抑癌基因远比靶向肿 瘤驱动基因困难，此前，ＭＰＭ 的靶向治疗研究多以 失败告终。目前在 ＣＤＫＮ２Ａ 基因突变导致功能缺失 的 ＭＰＭ 患者中，使用 ＣＤＫ４ ／ ６ 抑制剂的临床试验正在进行中。

４，其他治疗

溶瘤病毒是一种新型的抗肿瘤治疗策略，尤其 对于 ＭＰＭ，由于胸腔注射的可操作性，使溶瘤病毒 治疗 ＭＰＭ 展现出了应用前景。

（三）放疗及其他物理治疗

1， 放疗：尽管传统上认为 ＭＰＭ 对放疗抵抗，但 有研究显示，放疗可以产生积极的治疗效果。 2000年以来，高度适形放疗技术的应用，如调强放 疗（ ＩＭＲＴ）等，使研 究者可以优化完成整个半胸腔的高剂量放疗。 但放 疗一般不建议单独使用，可作为多学科综合治疗策 略的一部分。

2，其他物理治疗：肿瘤电场治疗通过一个便携 式非侵入性设备来进行局部治疗，通过贴在胸部的 一次性传感器，产生一种低强度（ １ ～ ３ Ｖ ／ ｃｍ） 、中频 率 （ １００ ～ ３００ ｋＨｚ ） 、 ２ 个 方 向 间 的 交 变 电 场。

（四）不同分期及病理类型 ＭＰＭ 综合治疗原则

1，根据美国癌症联合委员会第八版 ＭＰＭ 分期进行治疗。

（１）原发肿瘤（Ｔ） ：Ｔｘ：原发肿瘤无法评估；Ｔ０ ： 没有原发肿瘤的证据；Ｔ１ ：原发肿瘤局限于同侧壁层 胸膜，有或无脏层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜受侵； Ｔ２ ：肿瘤侵及同侧胸膜表面一个部位（壁层胸膜、纵 隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜） ，并具备至少一种以 下特征：侵及膈肌；通过脏层胸膜侵及肺实质；Ｔ３ ：局 部晚期但有潜在切除可能的肿瘤。 肿瘤侵及同侧胸 膜各表面（壁层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸 膜） ，并具备至少一种以下特征：侵及胸腔内筋膜； 侵及纵隔脂肪；单个、可完全切除的肿瘤病灶侵及胸 壁软组织；非透壁性心包受侵；Ｔ４ ：局部晚期技术上 不可切除的肿瘤。 肿瘤侵及同侧胸膜各表面（壁层 胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜） ，并具备至少 一种以下特征：胸壁的弥漫性浸润或多个病灶，有或没有肋骨破坏；直接经膈肌侵入腹腔；直接侵及对侧 胸膜；直接侵及纵隔器官；直接侵及脊柱；穿透心包 的内表面，有或没有心包积液，或侵犯心肌。 （２）区域淋巴结（Ｎ） ：Ｎｘ：淋巴结转移情况无法 评估；Ｎ０ ：无区域淋巴结转移；Ｎ１ ：同侧支气管、肺、 肺门或纵隔（包括同侧内乳、横膈周围、心包脂肪 垫、肋间淋巴结）淋巴结转移；Ｎ２ ：对侧纵隔、同侧或 对侧锁骨上淋巴结转移。 （３）远处转移（Ｍ） ：Ｍ０ ：无远处转移；Ｍ１ ：远处转移。

２，可手术切除 ＭＰＭ 的综合治疗原则

（１） 对于可手术切除的Ⅰ ～ ⅢＡ 期非肉瘤样 ＭＰＭ 患者，由富有经验的胸外科医师选择 Ｐ ／ Ｄ 或 ＥＰＰ，旨在切除肉眼可见病灶，可使用术中辅助化疗 与术中放疗。

（２） Ｐ ／ Ｄ 术后建议行辅助化疗及半胸 ＩＭＲＴ， ＥＰＰ 术后建议行辅助化疗及半胸放疗。 不常规推 荐术后即刻预防性放疗，但对于术后未行辅助化疗 的患者，预防性放疗可降低手术路径转移风险。 推 荐放疗剂量为 ４５ ～ ６０ Ｇｙ ／ １．８ ～ ２ Ｇｙ，对于 Ｒ２ 切除的 患者，可在相邻组织耐受的情况下使用＞６０ Ｇｙ 的剂 量。

（３）术后辅助化疗及放疗的时机应由 ＭＤＴ 团 队讨论决定

3， 不可手术切除 ＭＰＭ 的综合治疗原则

（１）对于初始不可手术切除的Ⅰ ～ ⅢＡ 期非肉 瘤样 ＭＰＭ 患者，可尝试行新辅助化疗后进行手术 治疗，术后序贯放疗。 对于确实无法手术的患者，可 行全身化疗，治疗原则及方案见内科治疗部分。

（２）对于ⅢＢ、Ⅳ期或病理类型为肉瘤样 ＭＰＭ 以及不适宜手术的 ＭＰＭ 患者，视患者一般情况，行 全身化疗或支持治疗。

4， ＭＰＭ 常用的全身治疗方案 ＭＰＭ 一线全身治疗首选方案见。 ＭＰＭ 常用后线全身治疗方案中，首选治疗方案为培 美曲塞（对于一线治疗未使用培美曲塞的患者，推 荐二线治疗使用；一线使用含培美曲塞方案的患者， 治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年 轻、ＰＳ 评分良好、一线治疗后无进展生存时间长的 患者） 、 Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ± Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ （ 若 一 线 未 使 用） 、 Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ，其他可选方案为长春瑞滨、吉西他滨。

原始出处

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南（２０２１ 版）.中华肿瘤杂志2021年 4月第43卷第4期