外周的炎症被推测为帕金森病（PD）的发病原因之一，尤其是当存在于胃肠道时。肿瘤坏死因子（TNF）是一种强效的促炎细胞因子，通过与其受体结合，触发细胞内信号传导，发挥多种生物效应。

目前已有多种类型的TNF抑制剂获准用于治疗全身性炎症性疾病，包括炎症性肠病（IBD）。在最近一项针对IBD患者的大型队列研究中，暴露于抗TNF疗法与较低的PD风险相关，这意味着TNF抑制可能对PD有神经保护作用。然而，这些研究结果是观察性的，因此容易出现几种形式的偏差，排除了因果解释，包括混杂和反向因果关系。此外，从IBD患者样本中获得的结果可能无法推广到没有IBD的个体。

孟德尔随机化是一种很有价值的方法，有助于解答药物流行病学中的问题。在与药物暴露有关的孟德尔随机化研究中，扰乱药物靶点（通常是一种特定的蛋白质）表达或功能的遗传变异被用来预测用治疗方法调节该靶点的效果。由于孟德尔随机化原则，这种遗传变异与疾病的关联预计不会产生混杂或反向因果关系，从而有助于因果推断。

藉此，瑞典卡洛琳斯卡医学院的Xiaoying Kang 采用孟德尔随机化，利用编码TNF受体1（TNFR1）的基因中或附近的遗传变异，进一步评估靶向TNF信号传导对PD预防或治疗的治疗潜力。

为了评估长期肿瘤坏死因子（TNF）抑制对帕金森病（PD）风险和发病年龄的影响，他们使用全基因组关联研究（GWAS）汇总统计进行了2个样本的孟德尔随机研究。

与较低的循环C反应蛋白（CRP；GWAS n = 204,402）的遗传关联，确定了编码TNF受体1（TNFR1）的基因（TNFRSF1A）附近的遗传变异，对抗TNF治疗药物阻断TNFR1信号的预测性。

他们利用 International Parkinson's Disease Genomics Consortium和23andMe公司的GWAS数据，估计了TNF-TNFR1抑制对PD风险（ncases/controls = 37,688/981,372）和PD发病年龄（n = 28,568）的影响。为了验证变异作为长期抗TNF治疗的代理，还评估了变异关联是否反映了TNFR1抑制对克罗恩病、溃疡性结肠炎和多发性硬化症风险的预期影响（n = 38,589-45,975）。

他们发现，TNF-TNFR1信号抑制估计不会影响PD风险或发病年龄。

相比之下，基因指数的TNF-TNFR1信号阻断可预测克罗恩病（OR 0.75；95% CI 0.65-0.86）和溃疡性结肠炎（OR 0.84；95% CI 0.74-0.97）风险降低，多发性硬化症风险增加（OR 1.57；95% CI 1.36-1.81）。在使用不同遗传工具和孟德尔随机化估计器的不同模型中，发现是一致的。

这个研究的重要意义在于，通过孟德尔随机研究，间接证明了TNF-TNFR1信号抑制不大可能会预防或延迟PD发病。

原文出处：

https://n.neurology.org/content/96/12/e1672
Tumor Necrosis Factor Inhibition and Parkinson Disease
A Mendelian Randomization Study
Xiaoying Kang, Alexander Ploner, Nancy L. Pedersen, Sara Bandres-Ciga, Alastair J. Noyce, Karin Wirdefeldt, Dylan M. Williams
Neurology Mar 2021, 96 (12) e1672-e1679; DOI: 10.1212/WNL.0000000000011630