糖尿病或可逆转！异种移植会成为解决I型糖尿病的终极治疗方案吗？

时间：2022-11-19 20:59:50   热度：37.1℃   作者：网络

近年来，中南大学湘雅三医院教授、湖南省异种移植工程技术研究中心主任王维团队在猪胰岛移植上获得了一系列重大突破。团队解决了从生物安全、胰岛提取制备到临床治疗等一系列重大原始创新技术，将猪胰岛移植到I型糖尿病患者身上，并在临床研究阶段取得了世界领先的地位，极大提升了中国在全球异种移植领域的影响力和话语权。

据国际糖尿病联盟（IDF）最新发布的数据，2021年全球约有5.37亿成年人（20-79岁）患有糖尿病，约占成年人群的十分之一，其中中国糖尿病患者人数达1.4亿。排除与COVID-19相关的死亡事件，估计2021年约有670万成年人死于糖尿病或其并发症，每5秒钟就有1人因糖尿病死亡，占全球全因死亡人数的十分之一（12.2%）以上。

我们知道，糖尿病是一种慢性、全身性代谢性疾病，每一个I型糖尿病患者（T1D）和许多II型糖尿病患者（T2D）都需要服用胰岛素来控制血糖水平。每日多次胰岛素注射（MDI）和胰岛素泵疗法，是目前全球大部分糖尿病患者选择的治疗方法。

然而，对于一些重型I型糖尿病患者，医学界无法通过传统的注射胰岛素方法进行有效治疗。业内专家认为，人类供体胰岛移植是最有可能治疗I型糖尿病的重要方法，但人源性胰岛供体缺乏（不足1%）是目前难以解决的世界性难题，异种移植（Xenotransplantation）逐步成为解决该难题的重要手段。

01异种移植不断发展

将动物的器官移植到人身上，我们人类在许多年前就进行过“疯狂”探索，如1667年，英国医生Richard Lower将绵羊的血液输给人体内。但是早期的试验，由于免疫排斥反应的存在，患者死亡的案例屡见不鲜。

往后，医生们还尝试过羊胰腺碎片移植、黑猩猩睾丸和卵巢移植等手术，均没有达到长期良好效果。随着对异种移植研究的逐步加深，科学界最终将猪选定为最适合异种移植的供体对象。猪的器官大小与人类相近，功能结构与人体几乎完全一致，猪胰岛素与人胰岛素相差仅一个氨基酸，使得猪胰岛异种移植成了目前国际公认的最有可能治愈糖尿病，且能大规模推广应用的希望所在。

上世纪90年代，欧美各国曾花大力气来推动猪器官移植项目，几个全球大药厂也投入巨资希望解决猪器官的人体排斥问题。但后来科学家们发现，猪的基因组里存在猪内源性逆转录病毒序列（Porcine endogenous retrovirus，PREV），这是一种在猪体内正常存在的病毒，但移植后可能会发生猪病毒感染人的风险。出于对生物安全性的考虑，世界卫生组织最终明确要求，在找到解决办法之前，停止一切异种器官移植的临床试验。

王维，中南大学湘雅三医院主任医师、影像医学教授、国家干细胞工程研究中心副主任。主要研究领域为介入放射学及分子影像学。在胰岛细胞肝内移植、移植免疫以及帕金森病基因治疗等方面的多项研究成果达到国际先进和国内领先水平。

1995年，当放射介入治疗法开始应用于糖尿病治疗时，时任放射科医生的湘雅医院王维教授，开始思考能否通过介入的方法，通过异种移植来从根本上解决I型糖尿病患者胰岛功能丧失这一难题。当时国际上对异种胰岛移植的研究还处于摸索阶段，国际间几乎无成功的相关资料可查。

面对如何去除猪内源性逆转录病毒（PERV）这个难题，王维采用的是筛选法。为了寻找遗传稳定、安全性高、体内没有内源性逆转录病毒C的供体猪种源，王维带着学生先后跑遍青海、四川、广西等7省区偏远乡村。经过在全国提取11个猪种的10000多份样本进行筛查和综合评估，确定了一个无内源性逆转录病毒C序列的猪种，王维又将选定的猪种进行近交培育，最终培育了一个遗传表现稳定的PERV-C完全缺失猪种，被起名为“异种一号（xeno-1）”。

经卫生部批准，2000年至2004年，王维团队共完成了22例“猪-人”胰岛移植的糖尿病患者临床试验，取得了明显疗效。结果显示：其中20例患者的胰岛素使用量减少了30%以上，属“有效”；20例中的6例减少了50%以上，达“显著疗效”；其中1人脱离胰岛素达一周，为“暂时治愈”。2011年年底，王维团队对22例患者进行了复查，没有出现一例严重不良反应和明显并发症，患者的糖代谢水平均保持了稳定。

据《中国科学报》，2005年5月，第九届国际胰腺胰岛移植协会年会在瑞士日内瓦召开。王维宣读了经中国卫生部批准的猪胰岛细胞移植治疗I型糖尿病的临床研究报告，证明新生猪胰岛经肝内移植治疗I型糖尿病安全、有效。该研究成果引起了国际同行的重视和讨论。

诺贝尔生理学或医学奖评委会原主席卡尔·葛罗斯教授称赞王维在异种移植领域做出了“具有开创性的工作”。国际异种移植协会主席、美国明尼苏达大学糖尿病研究中心主任Bernhard J. Hering教授称王维为“异种移植的先驱”。

02临床研究不断突破

胰岛提取进展顺利

取得初步的开创性成就后，王维教授团队又历时10年在原有研究基础上取得了系列新突破，并在国际上首次建立了移植供体培养-猪胰岛提取-临床应用的完整技术体系。

2008年，中南大学引进投资人成立湖南赛诺生物科技股份有限公司，建立起亚洲首家医用级动物供体培育中心，这是除美国之外的全球第二家医用级（DPF）供体猪培育中心。2012年，中南大学湘雅三医院宣布已在该中心成功培育出为细胞、组织、器官移植提供医用级动物供体的“五星级猪”，即达到世卫组织标准的无指定病原体（DPF）供体猪。

同时，为解决免疫排斥反应，科研团队联合澳大利亚悉尼大学历时10年创造了国际上先进的诱导免疫耐受新技术。这项新技术的核心是“调教”T细胞，通过体外培训让其认识移植的猪胰岛细胞是“友”非“敌”，再回收到患者体内，能大大减少抗排斥药物的使用，改善移植效果。

2013年1月，湖南省卫生厅组织全国多学科一流学者组成的专家组，对王维教授主持的“新生猪胰岛移植治疗I型糖尿病小样本临床研究方案”进行了评审，评审通过了临床研究方案，同意开展此次研究，这是异种移植从基础研究迈向临床研究的重大一步。

2013年7月至2016年2月，中南大学湘雅三医院细胞移植与基因治疗研究中心采用诱导免疫耐受新技术，先后为3位I型糖尿病病人进行了移植“五星级猪”胰岛治疗。1位移植病人胰岛素减量80.5%，血红蛋白已经完全恢复正常；其余2位移植病人胰岛素减量分别达到57%和56%，糖化血红蛋白也有下降。

用国际通用的胰岛移植物估算功能函数（TEF）评估胰岛细胞移植后的疗效（高于0.1分为有效），3例胰岛移植病人的移植估算功能函数平均评分为0.777分，1例病人达到了0.99分，远远超过了同期国际异种胰岛移植研究领域的结果，水平居世界之冠。

2016年4月，湖南省卫计委组织的中期评审认为，中南大学湘雅三医院异种胰岛移植临床研究结果达到国际领先水平，同意继续扩大样本进行下阶段研究，并将合并有胰岛功能衰竭的Ⅱ型糖尿病纳入异种新生猪胰岛移植临床研究范围。

2013到2017年，王维、莫朝晖教授团队对10名I型糖尿病患者进行猪胰岛移植临床研究。跟术前比较，患者总体胰岛素使用减少60%以上，最好效果减量90%。根据国际共认的胰岛移植综合评分，平均达到0.62分，最高达到0.88分（完全治愈糖尿病为1分），远远高于日本最高0.17分的疗效。

2017年9月，由湖南省医学会组织，行业国内顶级专家对《新生猪胰岛移植治疗I型糖尿病小样本临床研究》进行了终期专家评审。评价认为，王维团队的临床研究取得了目前国际上异种胰岛移植的最佳疗效，可以应用于I型糖尿病的治疗，达到国际领先水平。并建议将异种胰岛移植治疗糖尿病技术纳入三类医疗技术管理，并制定相应临床应用技术规范，推动该技术的临床应用。这标志着这一世界顶尖技术将从象牙塔走向千万普通患者。

目前，团队与国内医院合作，已具备收治糖尿病患者的能力。湘雅三已建立了国际领先的大规模高效猪胰岛分离纯化系统和检测系统，可以像流水生产线一样提取大批量的猪胰岛，并保证提取胰岛的纯度和活性，为大规模移植猪胰岛开辟了广阔道路。

湘雅三医院团队异种胰岛移植临床研究成果，证实了猪异种胰岛移植的生物安全性，研究结果达到国际领先水平，凸显了中国在异种胰岛移植研究和应用方面的技术优势和领军地位，这种优势同样获得了世界卫生组织的认可。

早在2008年，世界卫生组织（WHO）就在经过广泛调研后，给卫生部发来了一封传真，称“中南大学团队对糖尿病患者进行了猪胰岛异种移植的先驱性研究，安全性良好”，建议由中国团队、国际异种移植协会和WHO共同主持制定全球异种移植临床研究规范。

2008年11月，世界卫生组织联合国际异种移植协会、中国卫生部在湖南省长沙市召开了全球异种移植临床研究规范研讨会，会议通过了《国际异种移植临床研究规范》（称为“长沙宣言”），规定了联合国所有成员国开展异种移植临床研究必须遵循的基本原则和必须具备的生物安全基本条件。

2018年12月，由联合国世界卫生组织主办，国际异种移植协会、中南大学和中南大学湘雅三医院承办的“第三届全球异种移植临床研究规范研讨会”在长沙召开，进一步完善异种移植临床研究国际标准，支持联合国各成员国安全有效地开展器官、组织、细胞等各种异种移植临床研究。

2008年和2018年，世界卫生组织选择两次在中国长沙召开“全球异种移植临床研究规范研讨会”，说明了中国政府对异种移植临床研究的规范化管理得到了国际社会的认可，也证明了中国在移植医学研究领域承担了一个在国际上有影响力的大国责任。

03异种移植的市场前景

何时方可广泛应用？

联合国世界卫生组织认为，异种移植将是新兴产业，为需要移植治疗的患者生产出无限量器官、组织和细胞供体资源，使需要移植治疗的患者不受供体数量和时间的限制。

2011年，《柳叶刀》杂志发表了一篇名为“Clinical xenotransplantation: the next medical revolution?”的综述文，作者提到除了器官外，异种移植还可以移植胰岛治疗糖尿病，移植神经元细胞治疗神经退行性疾病（如帕金森病），移植肝细胞治疗肝功能衰竭，移植角膜和神经视网膜细胞治疗各种形式的失明，甚至还可以移植红细胞进行输血。

异种移植产业的前景无疑是广阔的。而在去除猪内源性逆转录病毒（PERV）这个难题上，当前科学界的研究热点还包括利用基因编辑技术开发可用于临床的异种移植供体的方法。

在2018年“第三届WHO全球异种移植临床研究规范研讨会”上，世界专家们曾达成共识，如果要使用基因编辑技术对异种器官移植来源进行修饰，修饰基因点位控制在尽可能少的范围以内比较稳妥。

2020年9月21日，启函生物杨璐菡博士等在Nature子刊Nature Biomedical Engineering杂志上发表了题为“Extensive germline genome engineering in pigs”的论文，介绍自己的团队利用CRISPR基因编辑技术成功开发出第一代可用于临床的异种器官移植雏形—“猪3.0”。该团队正在灵长类动物身上测试做出来的器官的有效性和安全性。

王维认为，“建立基因编辑猪是异种移植十分重要的方向”，王维团队目前也开展了基因编辑技术对猪进行基因修饰的工作，并已经形成适应于不同治疗领域的xeno-2和xeno-3。此外，王维团队还已完成了移植神经元细胞治疗帕金森病猴的实验研究，实验结果也显示了出较好的效果。

器官短缺是一个全球性问题，随着未来老龄化的推进，缺口会越来越大。异种胰岛移植已在临床前研究阶段获得成功。作为一个现实可行的策略，异种器官有可能是未来解决器官短缺问题的“唯一策略”，开启下一场医学革命。