Nature Metabolism：至关重要！科学家发现PCYT2 在肌肉健康和对抗衰老中的新作用

时间：2023-03-26 22:34:12   热度：37.1℃   作者：网络

骨骼肌是人体最大的器官，在支撑、运动和代谢方面发挥着重要作用。由于遗传疾病、慢性疾病或衰老引起的肌肉退化，严重损害数百万人的生活质量和健康。

真核生物脂质组非常复杂，可产生多达10万种不同的脂质，特定脂质之间的差异发生在亚细胞区室、细胞和组织类型上。组织特异性差异分析表明某些器官使用特定的脂质途径来促进器官健康和长寿。

在人类中，合成磷脂酰乙醇胺(PE)的关键酶PCYT2/ECT的遗传缺陷会导致复杂且严重的遗传性痉挛性截瘫(HSP)。然而，靶向PCYT2能否改善多种原因引起的肌肉功能下降目前尚不清楚。

2023年3月20日，来自奥地利科学院分子生物技术研究所的Josef M. Penninger教授等团队合作在Nature Metabolism杂志发表了题为“PCYT2-regulated lipid biosynthesis is critical to muscle health and ageing”的文章，该文章通过对多个物种的研究，发现PCYT2 调节的脂质合成对肌肉健康和对抗衰老至关重要。

最近的研究在表现出发育性大肌肉运动迟缓和进行性全身肌肉无力的复杂疾病的个体中发现了PCYT2突变。通过对这些个体观察，发现那些具有纯合无义变异的个体从出生到整个童年甚至成年期都表现出明显的低体重和短体长。

图 具有致病PCYT2变异体的个体无法茁壮成长

肌肉的发育对全身的生长至关重要，肌肉萎缩是肌肉营养不良症的主要特征。通过对pcyt2突变斑马鱼的肌肉形态进行检测，发现pcyt2突变斑马鱼的骨骼肌更小，纤维更少。

图 斑马鱼缺乏pcyt2会影响肌肉和全身生长

在小鼠中Pcyt2的缺失会导致胚胎期死亡，为了研究Pcyt2在肌肉健康中的作用，研究人员在肌肉发育早期生成了肌肉特异性Pcyt2缺失的小鼠，将Pcyt2fl/fl与Myf5启动子驱动的Cre小鼠杂交，以产生Myf5Cre-Pcyt2后代。

研究发现，随着Myf5Cre-Pcyt2小鼠年龄的增长，肌肉力量会逐渐下降。在8个月大时，所有Myf5Cre-Pcyt2小鼠都出现后突畸形，这在PCYT2疾病个体和肌肉营养不良小鼠模型中也可见到。

此外，Myf5Cre-Pcyt2小鼠肌肉组织也出现明显萎缩，而且在 12 至 15 个月大的Myf5Cre-Pcyt2小鼠肌肉中观察到管状聚集体和炎症的发生。更重要的是，在雌雄小鼠种都存在明显的肌无力以及继发性骨质减少，这也导致寿命缩短。

图 缺乏Pcyt2 的小鼠表现出肌肉功能下降及寿命缩短

上述研究已经证明PCYT2在多个物种中的重要作用，然而目前尚无治疗PCYT2缺乏引起的疾病的方法。由于基因疗法在治疗罕见疾病方面取得了显着进展，研究人员试图利用基因疗法改善Myf5Cre-Pcyt2小鼠的肌肉功能下降。

研究人员在肌酸激酶8 (CK8)启动子/增强子的控制下克隆了Pcyt2到腺相关病毒(AAV) 6载体盒。将携带CK8：Pcyt2-HA载体的AAV6病毒颗粒注射到4天大的myf5cr - pcyt2小鼠中，并在治疗6个月后评估这些小鼠的肌肉功能。结果发现，与未处理对照组相比，实验组小鼠的握力改善、骨骼肌质量提高以及肌纤维直径增加。

图 基因疗法可有效治疗Pcyt2缺陷引起的肌肉功能下降

总而言之，Pcyt2 依赖性脂质生物合成的缺失会导致肌肉发育异常、进行性肌肉无力和消瘦、发育迟缓和寿命缩短，该研究揭示了 Pcyt2 和 Pcyt2 调节的脂质生物合成的关键作用。此外，Pcyt2 上调也被视为改善肌肉衰弱的潜在治疗方法。