Pevonedistat 是一款靶向NEDD8 激活酶的首创小分子抑制剂，在急性髓系白血病 （AML） 和骨髓增生异常综合征 （MDS） 中具有临床活性。临床前数据表明，佩沃尼司他与阿扎胞苷和维奈托克具有协同作用。

方法：这项单中心、1/2 期研究评估了阿扎胞苷、维奈托克和佩沃尼司他在低甲基化药物失败后新诊断的继发性 AML 或 MDS 或慢性粒单核细胞白血病 （CMML） 老年人中的联合用药。患者在第1-7天接受阿扎胞苷75mg / m²静脉注射，在第1-21天（AML队列）或第1-14天（MDS / CMML队列）口服最大剂量为200-400mg的维奈托克，在第1，3和5天接受pevonedistat 20mg / m²静脉注射，最多24个周期。该研究2期部分的主要终点是AML队列中的CR / CRi率和MDS / CMML队列中的总缓解率（CR + mCR + PR + HI）。

研究结果：入组40例患者（32例AML患者和8例MDS/CMML患者）。在AML队列中，中位年龄为74岁（范围61-86岁），27名患者（84%）至少具有一种不良风险细胞分子特征，包括15名（47%）具有TP53突变或MECOM重排; 17例患者（53%）接受过既往骨髓疾病的治疗。CR/CRi率为66%（CR 50%;CRi 16%），中位总生存期（OS）为8.1个月。在MDS / CMML队列中，7名患者（87%）通过IPSS-R具有高风险或极高风险。总缓解率为75%（CR 13%;伴或不伴HI 50%的mCR;HI 13%）。

安全性分析：最常见的3-4级不良事件是16例患者感染（35%），10例患者出现中性粒细胞减少性发热（25%），9例患者出现低磷血症（23%）。在一项探索性分析中，观察到NOXA表达的早期上调，随后MCL-1和FLIP降低，这些发现与pevonedistat的临床前机制研究一致。观察到CD36上调，这可能导致治疗耐药性。

结论：阿扎胞苷、维奈托克和佩沃尼司他三联疗法在AML、MDS或CMML等风险极低的人群中显示出令人鼓舞的活性。