研究背景：

越来越多的证据支持免疫调节失衡和自身免疫倾向于导致肺动脉高压（PAH）所特征的病理重塑。PAH是结缔组织肺病（CTD）特别是系统性硬化症（SSc）和系统性红斑狼疮（SLE）的常见并发症。此外，特发性PAH（IPAH）患者显示重构血管中的免疫细胞浸润，Th17/Treg轴的变化以及循环细胞因子和自身抗体水平的升高。TLR7/8是免疫哨兵，能够选择性地识别一些RNA序列，对抗病毒反应至关重要。人类TLR7表达在浆细胞样树突状细胞（pDCs）和B细胞中，激活后产生I型干扰素（IFN）信号，而TLR8在髓系细胞中诱导NK-κB依赖性细胞因子。持续的TLR7/8激活会诱导过度的促炎信号，常常是病理性的。

研究目的：

本研究探索了Toll样受体7和8（TLR7/8）在促进VEGF受体激动剂Sugen 5416（SU5416）诱导的肺内皮细胞损伤和功能障碍，以及在大鼠（R-SU）中引发肺血管疾病的起始和进一步发展中诱导的自身免疫性。

研究方法及结果：

在这项研究中，雄性SD大鼠接受了SU5416的单次皮下注射，然后在5周内每周3次将TLR7/8激动剂R848（R-SU）以1.67 mg/kg的剂量涂抹在耳朵上，未接触到低氧环境。5周后，R-SU大鼠的耳朵组织学显示表皮增生以及表皮-真皮交界处CD103阳性细胞的局部积累。

研究发现，5周大的R-SU大鼠肺部存在闭塞性血管重塑，并建立了一个大鼠组进行长期随访。使用心脏磁共振成像（MRI）观察了2周、5周和延长的7周时间点。MRI数据分析显示，随着肺动脉高压（PH）的发展，右室性能逐渐下降，出现右室肥厚、右室扩张以及室-动脉耦合的丧失和右室功能的恶化。肺部组织学检查显示肺部广泛的血管周围免疫细胞聚集/浸润以及过多的纤维结缔组织沉积，类似于人类严重肺动脉高压（PAH）的病理变化。

此外，R-SU大鼠还表现出与PH相关的内皮功能障碍的典型特征，包括BMPR2缺乏、STAT3磷酸化增加以及细胞因子/趋化因子的显著升高。R-SU大鼠还发展出系统性红斑狼疮样自身免疫反应，涉及多个器官，包括脾脏肿大和肾小球肾炎。此外，R-SU大鼠的血浆中自身抗体水平显著增加，包括抗内皮细胞抗体、抗核抗体和抗双链DNA抗体。总体而言，R-SU大鼠模型提供了对PH和自身免疫性疾病相关机制的新见解。

研究结论：

本研究凸显了与自身免疫/感染性疾病相关的肺血管疾病中复杂的免疫-血管相互作用。与现有的肺动脉高压实验模型（如Sugen-低氧大鼠）相比，R-SU大鼠在肺部重构血管的周围区域积聚了显著的炎症细胞。R-SU大鼠展现出与人类PAH和其他相关肺部疾病，有关的免疫-血管病理事件，并在肺血管研究领域中成为一种新的重要实验工具。

 

参考文献：

Yeh FC, Chen CN, Xie CY, Baxan N, Zhao L, Ashek A, Sabrin F, Lawrie A, Wilkins M, Zhao L. TLR7/8 activation induces autoimmune vasculopathy and causes severe pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2023 Jun 8:2300204. doi: 10.1183/13993003.00204-2023. Epub ahead of print. PMID: 37290790.