静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉栓塞（PE），是同一疾病在不同阶段和身体不同部位的两种表现形式。VTE是仅次于心脏病和中风后的第三大常见心血管疾病死亡原因。虽然到目前为止我国已经在VTE的诊治中积累了丰富经验，但依然存在一些问题尚待研究和解决。本文整理了抗凝药物的发展以及VTE治疗的争议，供大家参考。

一、抗凝药物发展

自抗凝药物的诞生之时就奠基了其在 VTE 的预防和治疗重要地位，并在随后的临床试验及实践中得到证实。抗凝药物的发展共可归纳为3代。第一代抗凝药物主要代表是肝素与华法林。肝素（Heparin）是第一种被确定的抗凝药物。第二代抗凝药物代表为低分子肝素。低分子肝素保留了普通肝素原有的抗凝作用，同样为生物合成，但分子质量从15 000 u减少到4000~6000 u，降低了出血风险，不需要频繁监测凝血指标，生物利用度较高。

第三代抗凝药物以1990年出现的阿加曲班以及2008年诞生的利伐沙班和达比加群（DOACs）为代表。它们是凝血Ⅹa因子和Ⅱa因子的直接抑制剂，不需要借助其他介质。与第一代和第二代抗凝药物相比，在抗凝和减少包括出血在内的各种不良反应方面具有明显优势，同时可以口服、固定剂量、不需要监控凝血时间、不受食物、性别、种族的影响。

与传统抗凝药物相比，第三代抗凝药物在普通人群、儿童、老年人、肿瘤病人中具有较好的优势，但在怀孕妇女中，因DOACs可以通过胎盘，可能会导致孕妇流产或胎儿畸形而不被推荐应用。

二、VTE抗凝治疗争议

虽然当前国内外在抗凝治疗 VTE 方面积累了丰富经验和建立了相应共识，但仍然存在着争议。

1）规范性抗凝不等于有效性抗凝

对于VTE患者来说，应该做到规范的抗凝治疗。然而在临床实践中，有些患者即使规范用药，仍然会出现复发和病情加重。发生复发和病情加重可能来自于抗凝药物选择不合、病因未得到有效控制、制定的抗凝策略不合理等。因此，应根据病人不同情况制定相应的个体化抗凝方案。

2）第一代抗凝药物尚不能完全被第二/三代所替代 

与低分子肝素相比，普通肝素有更短的半衰期（1 h）、快速的峰值（30 min）、等量鱼精蛋白的即时中和及非肾脏清除特性，在实际临床工作中，特别是在需要快速肝素化处理的病例中具有较好的优势。而华法林虽然在应用时较为繁琐，需要不断调整国际标准化比值（INR），但在机械性心脏瓣膜置换术后的抗凝中仍有着其他药物不可替代的作用。

3）新型抗凝药物（DOACs）有待进一步研究

作为凝血因子直接抑制剂的第三代抗凝药物出现的确为VTE的防治带来了福音，但与其他类型抗凝药物相同，仍然有发生出血的风险。肾脏疾病病人的风险是引发VTE和出血，由于DOACs至少部分由肾脏清除，当肾功能受损者服用该类药物会进一步增加出血风险。在晚期肝脏疾病病人中应用低剂量DOACs治疗还需要进一步评估后被推荐，因为使用DOACs在严重的肾脏或肝脏疾病病人可能会考虑测量药物浓度来排除过度累积，但这种方法尚未得到证实。

另外，尽管理论上已经表明DOACs可以未经剂量修改而用于肥胖病人，但高代谢可加速DOACs的清除，导致药物剂量不足，这种风险会影响通过饮食和胃生理学的改变所达到的减肥手术疗效。DOACs 在机械瓣膜置换病人抗凝效果还不够理想，发生VTE的负荷高，出血风险高。同时对于抗磷脂抗体综合征，DOACs 疗效也不如华法林，而且目前VKA是唯一被批准治疗该病的口服抗凝剂。

在肿瘤患者中应用DOACs 可有效预防和治疗VTE，但是有研究显示，在异种移植模型中，DOACs 单药治疗对肿瘤生长和转移并未观察到有益影响，而对同系移植模型有影响，这在很大程度上依赖于DOACs的应用管理。因此，对于不同类型的肿瘤病人，抗凝药物的选择要有原则性，但具体如何进行选择还需要进一步的研究来证实。此外，抗凝治疗被广泛应用于骨科和矫形外科手术中预防和治疗VTE。但长期肝素治疗可引起骨损伤，而DOACs的应用其实效性和优越性尚有争议。

总之，抗凝药物虽历经近百年的发展，仍有很多进步的空间。抗凝药物的未来发展方向是降低成本、调节凝血通路、靶向控制血栓形成的潜在驱动因素。新的凝血活化驱动因子值得期待，它可能提供潜在的途径来减少血栓形成。因为中性粒细胞胞外具有高度的血栓前作用物质，包含DNA、组蛋白和由中性粒细胞释放的颗粒蛋白结合、病原体等，而这些物质是血栓形成的支架。不管如何，抗凝药物的未来发展值得期待。

参考资料：

张福先,侯本新,吴勇金.抗凝药物治疗静脉血栓栓塞症争议与共识[J].中国实用外科杂志, 2021, 41(12):5.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2021.12.07.