伊布布尼恩

尽管原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的治疗取得了治疗进展，但仍有患者对基于 HD-MTX 的化疗无应答 (15-25%) 或在初始应答后复发 (25-50%)，原发性难治性疾病的中位 OS 仅2个月，初始治疗第一年内复发的患者中位 OS 仅3.7个月，复发性或难治性 (R/R) PCNSL 的治疗是重要且未满足的医疗需求。相关领域正在研究多种新型治疗药物用于R/R PCNSL，基于疗效证据已将口服 BTK 抑制剂伊布替尼和口服免疫调节剂来那度胺纳入NCCN指南，它们缓解率较高（高达50-60%），但缓解持续时间相对较短（<6个月）。

近日《European Journal of Cancer》以To the Editor发表了一项伊布替尼单药治疗R/R PCNSL和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）的II期研究66个月更新随访结果，观察到意料之外的长期CR，包括治疗终止后的持续CR。

该研究是淋巴瘤研究协会 (LYSA) 和法国眼脑淋巴瘤 (LOC) 网络开展的II期iLOC研究，纳入44例接受伊布替尼单药（560mg/日，直至疾病进展或出现不可接受的毒性）治疗的复发或难治性大 B 细胞原发性眼脑（oculocerebral）淋巴瘤患者（中位年龄 70岁）。入组研究时，30例患者出现脑 (n=28) 或脊髓 (n=2) 淋巴瘤，与眼内 (IO) 和/或脑脊液 (CSF) 受累相关 (n=2)；14例为孤立性 IO 淋巴瘤，伴有CSF受累2例。

在这14例患者中，8例患者在初次诊断时患有原发性玻璃体视网膜淋巴瘤 (PVRL)，6例患者在初次诊断时为原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL)，但在入选本研究时出现孤立的 IO 复发，称为 VRL 组。伊布替尼在脑、CSF和 IO 隔室中均表现出临床活性，治疗2个月后的总缓解率为59%，包括10例完全缓解 (CR)(19%)、17例部分缓解 (33%) 和5例疾病稳定 (10%)。在首次分析时中位随访26个月，13例患者接受伊布替尼超过12个月；彼时中位PFS为4.8个月，中位OS为19.2个月。

中位随访66个月，31例患者因疾病进展（PD）停止治疗。1例患者在分析时仍在接受伊布替尼治疗。11例非 PD 患者（7例 VRL 和4例脑受累患者）停用伊布替尼：(i)5 例患者发生治疗相关毒性（双侧前房出血：n=1；紫趾：n=1；腹泻：n=1；颅内出血：n=1；房颤：n=1），发生于周期4-40；(ii)4例患者/研究者决定在周期4、8、50、64后停药；(iii)1 例患者在周期14达到 CR 时发生心包炎；(iv)1例患者在周期3因疑似主动脉瘤手术前发生心包炎，未得到证实。对于这11例患者，治疗终止后的缓解持续时间为3、4+、6、11、17+、18、22、23、33 +、57+和58+个月。

已死亡34例。死亡原因为淋巴瘤 (n=29)、伊布替尼停药后17个月长期 CR 患者发生的心肌梗死 (n=1)、第22周期 CR 患者发生的肺部感染和心肺窘迫 (n=1)、第2周期后 CR 患者发生的未确诊主动脉内动脉瘤的术后并发症 (n=1)，挽救治疗的治疗相关毒性 (n=1)，后续未治疗的复发后未知 (n=1)。 末次随访时10例患者仍存活，包括5例长期CR患者 （4例VRL和1例基线时脑复发患者）。

中位总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 分别为20个月和4.8个月。VRL 患者的中位 OS 和 PFS 显著更长 （分别为69个月对比8个月，p<0.001和24个月对比3个月，p=0.0003）。VRL组的1年、2年和5年 PFS 分别为71%、50%和36%，而入组时脑受累的患者分别为20%、10%和3%。

值得注意的是， 13例患者的缓解持续时间甚至长于他们在含大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 一线治疗时的持续时间 （表1）。

此外，接受伊布替尼治疗复发或难治性疾病的 VRL 患者的中位PFS（24个月）至少与接受含 HD-MTX 化疗作为一线治疗的59例新诊断 PVRL 患者（中位PFS 18个月）相似，且 OS 也相似（70个月）。VRL 组仅1例患者观察到脑复发，该患者因 PCNSL 孤立 IO 复发进入研究。

该长期随访数据证实伊布替尼治疗R/R PCNSL和PVRL的缓解可获得长期维持，从而值得更好地评估BTK抑制剂单药固定治疗作为 PVRL 患者无化疗一线治疗在恢复视力的局部疗效和预防脑复发（主要死因）方面的疗效。

参考文献

1. 索塞恩,乔凯,布朗斯基,等等。伊布鲁替尼单一疗法治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤:第二期概念验证的最终分析.

由淋巴瘤研究协会(LYSA)和法国耳脑淋巴瘤(LOC)网络进行研究。2019年;117:121-30.

2.苏塞恩c,法国耳脑淋巴瘤研究协会和法国耳脑淋巴瘤网络对复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(pcnsl)和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(pvrl)的ILOC研究的长期结果。2023年6月nt8日nt;112909年。国防部:10.1016/J.EJ.2023.04.025.