赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识（2023版）
时间：2023-04-28 10:23:28 热度：37.1℃ 作者：网络
MET基因是一种原癌基因，其编码的MET蛋白具有酪氨酸激酶活性。当MET蛋白与其配体(肝细胞生长因子)结合后，能够诱导MET二聚化并激活下游信号通路，在肿瘤形成及转移中发挥至关重要的作用。赛沃替尼为一种特异性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET异常的肿瘤有明显抑制作用。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。MET TKI对于MET基因扩增或MET蛋白过表达的晚期实体瘤患者同样有效，相关的注册临床研究正在进行中。在应用赛沃替尼治疗期间，常见的不良反应包括恶心、呕吐、外周水肿、发热以及肝不良反应等。赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识基于全国范围的2轮广泛调研，旨在指导临床医师合理使用赛沃替尼，科学防治各种不良反应，提高患者的临床获益和生活质量。
MET是位于人类染色体7q21-q31的MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的蛋白，MET基因或蛋白水平异常可导致MET激活，最终促进肿瘤生长、侵袭和转移。
MET异常的形式主要包括MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达等。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中MET 14外显子跳跃突变的发生率约为0.9%~2.0%，中国香港特别行政区为2.6%，中国台湾省为3.3%，略低于国外人群(2%~4%)。MET 14外显子跳跃突变多见于高龄或晚期患者。虽然MET 14外显子跳跃突变发生率不高，但肺癌为发病率较高的恶性肿瘤，在总人群中出现该基因异常的患者数也十分庞大。原发MET扩增在NSCLC患者中的发生率为1%~5%，继发MET扩增最常见于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)耐药后的患者，发生率可达5%~50%，在间变性淋巴瘤激酶TKI耐药患者中发生率约为13%。MET扩增在胃癌中发生率约为1%~10%，结肠癌中约为2%~4%，Ⅰ型肾乳头状癌中约为13%，Ⅱ型肾乳头状癌约为3%。此外，MET过表达是蛋白水平的MET异常，既可以由上述MET基因的异常扩增所引起，也可由其他原因导致，在NSCLC患者中的发生率为13.7%~63.7%。
多项研究表明，阻断肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)/MET信号可有效抑制肿瘤的发生、发展和转移，并且安全性较好。赛沃替尼是特异性靶向MET酪氨酸激酶的小分子抑制剂，可以选择性抑制MET酪氨酸激酶的磷酸化，对MET异常的肿瘤细胞增殖有明显地抑制作用。在临床前研究中，赛沃替尼在MET异常的人源裸鼠移植瘤模型中表现出了对肿瘤生长明显地抑制作用。2021年6月22日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准了赛沃替尼片(商品名：沃瑞沙/ORPATHYS)上市，该药为我国首个获批的特异性靶向MET酪氨酸激酶的小分子抑制剂，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。研究表明，赛沃替尼单药治疗MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC，中位随访17.6个月后的客观缓解率为49.2%，疾病控制率为93.4%，中位总生存时间为12.5个月，且安全性可控。目前还有多项研究正在探索赛沃替尼单药及其联合方案对MET异常的多种实体瘤的疗效和安全性。随着赛沃替尼的广泛应用，其不良反应亦引起临床医师及患者的关注。赛沃替尼的安全性数据主要来自于5项临床研究，包含了共345例接受赛沃替尼单药治疗的肿瘤患者。结合赛沃替尼安全性数据以及前期调研中广大临床医师的实际需求，本共识由多学科专家组基于循证证据和临床经验对恶心、呕吐、外周水肿、肝不良反应、发热和过敏反应等不良反应提出规范性的管理方案，旨在为临床医师更好地管理赛沃替尼相关不良反应提供参考。
在接受≥400 mg赛沃替尼治疗的患者中(n＝338)，恶心和呕吐的发生率分别为44.7%和31.1%，3级以上恶心、呕吐发生率均为1.5%。
恶心、呕吐的病因较多，正确诊断有赖于详尽的病史、全面的体格检查和有针对性的辅助检查。赛沃替尼诱导的恶心、呕吐需与其他常见可能导致的恶心、呕吐相鉴别的因素包括：(1)化疗相关因素：大剂量化疗、多种化疗药物联用、静脉滴注速度较快及接受多周期化疗均是诱导恶心、呕吐的可能原因，但是多数情况下在停止化疗后1~2周后恶心、呕吐会自然缓解；(2)既往史：焦虑症、前庭功能障碍、晕动症史、孕吐史、饮酒史、胃病史、便秘史和既往有化疗引起的剧烈恶心、呕吐史；(3)合并症：存在不完全性或完全性肠梗阻、电解质紊乱、尿毒症、肝功能异常、正在使用阿片类药物等；(4)肿瘤相关性：肿瘤脑转移进展或放射性脑坏死等。
恶心是以反胃和(或)急需呕吐为特征的状态。呕吐是胃内容物经口吐出的一种反射动作。依据不良事件常用术语标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)5.0版本，恶心、呕吐的分级标准见表1。
引起恶心与呕吐的原因有很多，在赛沃替尼治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现的风险。在赛沃替尼治疗期间应以预防为主，如少食多餐，餐前尽量不要饮水，细嚼慢咽，饭后1 h不平卧，可饭后适度散步，预防食物反流；选择易消化、合胃口的食物，控制食量，避免食用辛辣刺激性食物，不吃冰冷或过热食物等。对具有高危因素、既往曾有恶心、呕吐史、服用其他可致吐药物的患者，在生活方式干预外可使用止吐药物进行预防，如5-HT3受体拮抗剂可连续每日给药，推荐使用口服剂型以增加患者给药的便利性和舒适性。
轻度的恶心和呕吐可以通过进食得到缓解。主诊医师可结合临床判断使用止吐剂或中医药进行治疗。
1~2级恶心、呕吐可继续用药，3~4级时暂停用药，待恢复到1级或以下，下调1个剂量水平恢复用药，否则需永久停药(图1)。
3．干预措施：
对于未使用药物预防的患者，推荐使用5-HT3受体拮抗剂对症治疗。对于5-HT3受体拮抗剂预防或治疗失败的患者，可结合临床判断，考虑如下方案调整：使用5-HT3受体拮抗剂+地塞米松二联方案(地塞米松应短期使用，1~2周为宜；对于有焦虑或抑郁倾向的患者，可考虑在此方案基础上加用奥氮平)；在上述二联方案基础上增加NK-1受体拮抗剂，从含NK-1受体拮抗剂的三联方案转变为含奥氮平的三联方案，或从含奥氮平的三联方案转变为含NK-1受体拮抗剂的三联方案，或含沙利度胺的三联方案；NK-1受体拮抗剂联合奥氮平四联方案；在方案中增加其他作用机制的药物(如多巴胺受体拮抗剂或氟哌啶醇)；调整5-HT3受体拮抗剂的给药剂量或给药频率；更换5-HT3受体拮抗剂的种类；增加抗焦虑药物；增加抑酸剂(H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂)。流程见图2。
4．中医辨证论治：
(1)病因病机：恶心呕吐与脾胃运化功能失常相关，其总的病因病机为脾虚湿阻，胃失和降。肺癌患者经使用靶向药物等治疗，加之病久耗伤中气，损伤脾阳，以致脾胃虚弱；痰浊内生，阻碍胃阳，胃失升降，胃气上逆。(2)辨证分型：辨虚实：实证呕吐发病较急，病程较短，呕吐量多，呕吐物多有酸臭味等，多由感受外邪、饮食停滞、肝气犯胃所致。虚证呕吐多见呕吐物不多，常伴有精神萎靡，倦怠乏力，脉弱无力等，多属内伤。
恶心呕吐主要分以下4个证型：(1)痰饮滞中证：呕吐清水痰涎，脘闷不食，头眩心悸，嗳气厌食，舌苔白腻，脉滑。(2)肝气犯胃证：呕吐吞酸，嗳气频繁，胸胁胀痛。舌质红，苔薄腻，脉弦。(3)脾胃气虚证：食欲不振，食入难化，恶心呕吐，倦怠乏力，大便不畅。舌苔白滑，脉象虚弦。(4)胃阴不足证：呕吐反复发作，或时作干呕，似饥而不欲食，口燥咽干。舌红少津，脉象细数。
治则治法为和胃降逆，健运脾胃。主方为和胃止呕方(经验方)加减。组成：党参25 g，白术15 g，茯苓25 g，甘草10 g，山药20 g，法半夏15 g，竹茹15 g，紫苏梗10 g，陈皮10 g，木香10 g，石斛10 g，麦冬10 g，麦芽15 g，山楂15 g，鸡内金10 g。加减用药：如嗳腐吞酸、舌苔厚腻、脉滑者，加莱菔子10 g、豆蔻仁10 g、神曲15 g消食化滞；呕吐清水不止者，加吴茱萸6 g、黄连3 g、高良姜10 g、丁香10 g以温中止呕；恶心嗳气明显者，加砂仁10 g、法半夏10 g和胃降逆；伴胸胁胀痛、嗳气频繁者，加竹茹15 g、郁金10 g、佛手10 g以疏肝解郁；伴口燥咽干者，加玉竹15 g、沙参15 g以养阴生津。
中医外治法可用止呕贴，选用法半夏10 g，丁香10 g，白豆蔻10 g，通过新鲜生姜汁调和药粉为糊状，制作为直径约1.5 cm的药丸，置在中脘、内关、足三里、神阙穴上，并覆以贴敷胶布。
药食同源包括：(1)砂仁淮山炖猪肚：砂仁10 g，淮山80 g，胡椒6 g，猪肚1个300~500 g。砂仁打破，猪肚洗净，纳砂仁、胡椒入猪肚内，加水适量炖2~3 h至猪肚熟烂，和盐调味，饮汤或佐膳。功效为醒脾开胃，补中益气。(2)生姜乌龙茶：生姜50 g，乌龙茶15 g，红糖20 g。生姜洗净打破切片，加入红糖及清水适量放锅中煮沸15分钟，熄火，放入乌龙茶泡1 min，倒出茶水温服。功效为消食辟秽，止呕健脾。
赛沃替尼导致的水肿主要为外周水肿，可表现为颜面、四肢等外周组织的水肿。在接受赛沃替尼≥400 mg剂量的患者中(n＝338)，任意级别水肿发生率为40.5%，3级以上水肿发生率为3.8%。从开始服药到水肿发生的中位时间为50 d；发生率>1.5%的3级水肿事件仅包括外周水肿(2.4%)，目前没有水肿相关死亡病例报告。
外周水肿在各种MET抑制剂治疗期间均较为常见。赛沃替尼引起外周水肿的确切机制尚不清楚。在生理条件下，血管内皮中的HGF有助于防止血管通透因子诱导内皮细胞的高通透性。MET抑制剂作用于HGF/MET信号通路，可能会破坏这种平衡，导致内皮细胞渗漏，造成水肿发生。包括赛沃替尼在内的MET抑制剂引起的外周水肿很可能是由于血管内进入组织间隙的液体增多或组织间隙的液体回流毛细血管或淋巴管减少。可能的因素还包括：(1)毛细血管通透性增加，导致血管内液体渗出到组织间隙；(2)水钠潴留；(3)淋巴液回流受阻；(4)毛细血管静脉压增加导致组织间隙中液体增多等。
赛沃替尼治疗前无外周水肿而治疗后出现者，或治疗前已有外周水肿而治疗后水肿症状显著加重者，均应考虑赛沃替尼导致外周水肿的可能性。因此，其诊断依据应包括明确服用赛沃替尼史，与服药有时间关联的外周水肿相关临床症状。需排除合并其他导致水肿的疾病，以确定水肿病因。
因外周水肿病因复杂，鉴别诊断范围较广，临床上较难区分。常见的病因包括心脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、内分泌疾病及深静脉血栓等。
心脏疾病引起的水肿一般从下肢蔓延至全身，常伴有颈静脉怒张、肝大、腹水和肺部湿啰音。临床上表现为心慌气短、夜间不能平卧和阵发性呼吸困难等。实验室检查脑钠肽及超敏肌钙蛋白升高明显。此外，心电图和超声心动检查也有助于鉴别诊断。
肾脏疾病引起的水肿可及全身，也可仅限于眼睑，常伴有血尿、蛋白尿、肾功能受损及高血压等。肾病综合征、慢性肾炎也可表现为双下肢、眼睑或全身浮肿，根据病情的变化可以时轻时重。尿常规、血清白蛋白及肌酐水平检测有助于鉴别诊断。
肝脏疾病引起的水肿起病较慢，可及全身，但以腹水及下肢水肿明显，严重时面部黄瘦，但腹部膨隆且下肢水肿，形成明显对照。临床上可有肝功能损害、血清白蛋白减少、球蛋白增加，可伴有黄疸、脾大，胃镜或钡餐检查可发现食管静脉曲张。
内分泌疾病如甲状腺功能减退亦可表现为下肢或全身浮肿，常为非凹陷性浮肿，可伴随怕冷、反应迟钝、便秘等表现，甲状腺功能检查有助于鉴别诊断。
深静脉血栓引起的水肿主要为单侧下肢肿胀，可表现为局部疼痛、紫绀、表浅静脉扩张及Homans征阳性。可通过D-二聚体检测、多普勒超声、磁共振成像、静脉造影检查进行鉴别。
外周水肿最常见表现为四肢水肿。依据CTCAE 5.0版外周水肿的分级标准见表2。
在赛沃替尼治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现水肿的风险，在治疗过程中通过测量体重和体格检查监测外周水肿的发生，以期早期诊断和及时处理，有利于减少因外周水肿负担加重而出现的临床问题，包括疼痛、肢体肿胀、感觉异常以及皮肤感染等。在外周水肿发生前或发生1~2级外周水肿时，可通过生活方式干预或物理治疗缓解外周水肿；对于3级外周水肿，医师可结合临床判断进行药物干预(图3)。
在使用赛沃替尼治疗的患者中，大多数患者的外周水肿程度为轻度至中度，只有小部分患者需要中断或停止治疗。水肿属于1~2级时可继续用药，3级时暂停用药，待水肿恢复到1级或以下，下调1个剂量水平恢复用药，否则永久停药。
(1)生活方式干预：低盐清淡饮食、适度锻炼；(2)物理治疗：抬高患肢、穿弹力袜、淋巴按摩等方法，可以采取一种或几种联合治疗；(3)药物干预：结合临床判断酌情使用利尿剂或糖皮质激素(糖皮质激素为短期应用，不宜超过2周)，外周水肿合并低钠血症的患者，可结合临床酌情考虑托伐普坦。但应注意，托伐普坦的应用尚缺乏大样本量的循证医学证据。此外，确定水肿的病因很重要，因为赛沃替尼治疗可能只是恶性肿瘤患者水肿的几种潜在原因之一。
利尿剂根据不同的利尿原理和作用部位分为噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪)、袢利尿剂(如呋塞米)、保钾利尿剂(如螺内酯)和渗透性利尿剂(如甘露醇)。严重外周水肿的患者可能存在有效血容量不足，应用利尿剂时要警惕利尿过度，加重肾脏灌注不足，导致急性肾损伤，建议每日体重下降不超过0.5 kg为宜，尤其老年患者。如患者已经存在肾功能不全的基础疾病，慎用保钾利尿剂及渗透性利尿剂。当估算的肾小球滤过率<30 ml/min时，噻嗪类利尿剂的利尿效果差，建议选用袢利尿剂。应用利尿剂过程中，注意保持电解质、酸碱平衡，警惕低钠、低钾、低血压等不良反应，及时调整剂量。对已有低钠血症、低钾血症、低血压、高尿酸血症的患者应慎用噻嗪类利尿剂或袢利尿剂。对有低钾血症或低钾血症倾向的患者可联合使用保钾利尿剂，同时注意监测血钾。
(1)病因病机：外周水肿的中医基本病机为脾失转输，肾失开阖。其病位主要在脾、肾二脏。脾主运化，有通调水道、布散水精的功能；肾主水，水液的输布运化有赖于肾阳的蒸腾气化和司二阴的开阖作用。若脾肾失司，则水湿内停，泛溢肌肤，而成水肿。(2)辨证分型：辨阴阳：阳水、阴水以区分病理属性，阳水肿多由面目开始，可兼有表证，多属热证、实证；阴水肿多由足踝开始，多属寒证、虚证。
水肿主要分以下4个证型：(1)风水相搏证：眼睑浮肿，继则四肢及全身皆肿，来势迅速，多有恶寒，发热，肢节酸楚，小便不利等症，舌质红，脉浮。(2)湿热浸渍证：全身浮肿，皮肤光亮，按之凹陷，胸闷恶心，尿少色赤，烦热口渴。舌红，苔黄腻，脉滑数。(3)脾肾阳虚证：身肿日久，腰以下为甚，按之凹陷不易恢复，脘腹胀闷，纳减便溏，面色萎黄，神疲乏力，四肢倦怠，腰酸冷痛，小便短少。舌质淡，苔白腻或白滑，脉沉缓或沉弱。(4)瘀水互结证：水肿延久不退，肿势轻重不一，四肢或全身浮肿，以下肢为主，皮肤瘀斑，腰部刺痛，或伴血尿。舌紫黯，苔白，脉沉细涩。
治则治法为温肾助阳，健脾利水。主方为五苓散合五皮饮加减：泽泻15 g，猪苓9 g，白术9 g，桂枝6 g，防己15 g、桑白皮20 g、车前子15 g、黄芪15 g、陈皮6 g、茯苓皮25 g、生姜皮15 g、大腹皮15 g。加减用药：伴恶寒发热者，加荆芥10 g、防风10 g、桑叶10 g以疏风解表；湿热疮毒者，加蒲公英15 g、金银花10 g、土茯苓25 g以清热解毒；气短神疲者，加党参25 g、黄芪15 g以健脾益气；尿少水肿者，加川萆薢15 g、赤小豆15 g以通利小便；伴喘促难卧者，加葶苈子15 g以泻肺利水；伴四肢厥冷、形寒神疲者，加制附子10 g、巴戟天10 g、淫羊藿10 g以温肾助阳；伴皮肤瘀斑者，加丹皮15 g、生地20 g、益母草20 g以活血化瘀。
中医外治法：大黄芒硝散：芒硝400 g，大黄100 g，冰片10 g。用法为将大黄、芒硝、冰片研为粗末，装布袋中，平摊外敷于患肢并固定，每4 h更换1次，需干燥防潮。
药食同源：(1)赤小豆鲫鱼羹：赤小豆30 g，大鲫鱼1条300~400 g，生姜15 g。赤小豆洗净，大鲫鱼剖净，生姜切片，上三物加清水适量炖至熟烂，油盐调味，饮汤或佐膳。功效为健脾祛湿，利水排脓。(2)黄芪补气利水饮：玉米须30 g，黄芪30 g，车前草30 g，茯苓30 g，以上2物同煎水，代茶饮。功效为健脾补气，利水消肿。
在接受≥400 mg赛沃替尼治疗的患者中(n＝338)，任意级别发热的发生率为15.7%，3级及以上发热的发生率为1.2%。发热相关事件主要表现为发热、寒战和流感样症状，从开始服药到发热发生的中位时间为20 d，大部分为1~2级，无死亡病例报告。发热是与赛沃替尼相关的肝脏不良反应和过敏反应的前驱事件。虽然发热不代表一定会发生肝不良反应或过敏反应，但出现发热后应密切监测和预防肝不良反应及过敏反应的发生。
赛沃替尼相关性发热与药物使用时间相关。赛沃替尼相关发热的临床特点包括：每天至少1次体温>37.5 ℃，但一般不超过38.5 ℃；整个发热病程维持数周；各种实验室检查均无感染征象；各种抗生素、退热药(如阿斯匹林、扑热息痛)的退热效果均不明显；有时伴有食欲减退、体重下降和明显乏力。
赛沃替尼治疗出现发热的患者在发热前(大多数患者)可以检测到淋巴细胞显著减少(伴或不伴有白细胞、中性粒细胞、血小板或血红蛋白水平降低)。在发热当天可见C反应蛋白水平升高和淋巴细胞计数下降。因此，在赛沃替尼治疗开始后的前9周，需要密切观察C反应蛋白水平和血常规指标的变化，如果血常规指标(尤其是淋巴细胞计数)较基线显著下降(接近或≥30%)且伴或不伴有C反应蛋白水平升高，应考虑发热为过敏反应的可能。
各类肿瘤患者发热均为常见现象，有多种原因可以造成。因此发热的鉴别诊断众多。临床常见需要与赛沃替尼相关发热相鉴别的疾病如下。
急性粒细胞缺乏是指患者在化疗、放疗及部分靶向治疗后短期内出现的中性粒细胞绝对值下降(<0.5×109/L)，可继发感染，出现发热，甚至高热，体温通常>38.5 ℃，并伴有寒颤。粒细胞缺乏<0.5×109/L持续1周，感染发生概率几乎为100%。最常见的是呼吸道感染(主要症状为咳嗽、咳痰)，其次是泌尿系统感染(主要症状为尿频、尿急)。可经验性使用抗生素治疗，如用药后体温降低、伴随症状缓解，考虑为感染该原因介导的发热。
(1)晚期肺癌患者由于肿瘤肿大堵塞支气管，可引起阻塞性肺炎；(2)化疗期间免疫力下降，各种病原菌更容易侵入体内并滞留在肺部、胃肠道等脏器，引起感染。此外，肠道内的条件性致病菌也可能会引起肠道感染而引起发热。(3)患者身体留置的各种导管的置管处也是感染的好发部位，如出现红肿热痛的表现，需考虑留置管部位的相关感染可能。以上感染性发热与赛沃替尼用药无相关性，抗感染治疗后体温可迅速降低。
当肿瘤转移至下丘脑时，影响体温调节中枢时可引起发热，表现为突然高热，体温直线上升达40~41 ℃，持续高热，但无颜面潮红等表现，反而可见皮肤干燥、四肢发凉。头部CT或者磁共振成像有助于鉴别诊断。临床上较为罕见。
晚期患者肿瘤生长迅速，瘤负荷较大，肿瘤细胞产生的内源性致热可引发免疫和炎性反应，诱导发热症状，如肿瘤坏死因子、白细胞介素(interleukin 6, IL-6)、IL-8、IL-10和铁蛋白等。
赛沃替尼治疗的患者出现发热还需考虑同时应用其他药物或治疗导致的可能，比如应用顺铂、干扰素、白介素、唑来膦酸等药物。此外，输血、输注白蛋白等都可能引起发热。详细询问病史和用药史也有助于相关鉴别诊断。
依据CTCAE 5.0版，发热的分级标准见表3。
在赛沃替尼治疗前应告知患者及其家属治疗中可能出现发热的风险，在治疗过程中定期监测体温，如出现体温升高，及时进行血细胞分析，以早期诊断并及时采用恰当的治疗方案和策略。
发热为1~2级时可继续用药，3~4级时暂停用药，待发热恢复到1级或以下，下调1个剂量水平恢复用药，否则永久停药(图4)。
嘱患者多饮水，促进药物排泄，减少药物在机体内蓄积。如体温得不到有效控制，可采用物理降温或解热镇痛药物(如扑热息痛、布洛芬)降温，并考虑适当减少赛沃替尼用量，并预防性给予抗过敏药物(如糖皮质激素、抗组胺药等)。
(1)病因病机：发热有外感和内伤之分，此类发热患者以内伤发热为主。肺癌患者既有痰湿停聚、瘀血内停等邪实之标，又有气血亏虚之本，复感药毒之邪，脏腑阴阳进一步失调而引起发热。因此，此类发热属于虚实夹杂、本虚标实之内伤发热。(2)辨证分型：辨虚实：虚症发热多属气血阴阳亏虚，多以低热为主，兼见虚症之象；实证发热多属气郁，瘀血，痰湿所致，多以高热为主，兼见邪实之象。辨表里：兼有外邪侵犯，可有发热兼见恶寒，汗出等肺气不宣之象；邪在半表半里，多见寒热往来，口苦，咽干，目眩等。
发热大致分以下3个证型：(1)表实证：恶寒发热，头身疼痛，无汗而喘，舌苔薄白，脉浮紧。(2)表虚证：头痛发热，汗出恶风，鼻鸣干呕，苔白不渴，脉浮缓或浮弱。(3)半表半里证：寒热往来无定时，胸胁痞满，纳差，心烦喜呕，舌淡苔薄，脉弦。
治则治法为和解少阳，疏肝散热。主方：小柴胡汤加减：柴胡24 g，黄芩15 g，生姜9 g，法半夏9 g，人参9 g，大枣9 g，葛根15 g，荆芥10 g，防风10 g，灯芯草3 g，生甘草6 g。加减用药：外有微热，表邪仍在者，可去人参，有汗出者加桂枝以发汗解肌，无汗者加麻黄6 g以发汗解表；寒轻热重、口苦呕逆者，加青蒿10 g、竹茹15 g以清热化湿；午后热甚、胸闷身重者，加杏仁10 g、白蔻仁10 g、薏苡仁30 g通畅三焦；午后或夜间发热，伴手足心热、骨蒸潮热者，加银柴胡15 g、地骨皮15 g、秦艽15 g、胡黄连6 g以清退虚热。
中医外治法：针灸可选列缺、合谷、大椎、风池、太阳穴以祛风解表。风寒重者可予大椎、身柱、大杼、肺腧穴拔罐；风热重者可予三棱针点刺大椎、尺泽、耳尖、少商穴放血。
药食同源：葛根桑叶茶：葛根、桑叶、荆芥、苏叶、生姜各10 g。将葛根、桑叶、荆芥、苏叶、生姜切成粗末，与茶叶一同放入瓷缸内，用开水冲泡，盖严。将红糖放入另盅或碗内，用开水浸泡的药液，趁热倒入，与红糖拌和，置文火上煮沸，即可趁热饮下。功效为疏风散寒，发汗解表。
肝细胞不良反应的实验室指标异常主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate alanine aminotransferase, AST)升高、谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)升高、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)升高、低白蛋白血症、凝血酶原时间和凝血酶原活动度异常、总胆红素(total bilirubin, TBIL)升高等。
在接受≥400 mg赛沃替尼治疗的患者中(n＝338)，任意级别肝功能异常的发生率为11.8%；其中，大多数为1~2级肝不良反应，3级及以上肝功能异常的发生率为5.6%；发生率>1.5%的≥3级的肝不良反应事件包括AST升高(6.2%)、ALT升高(5.9%)等。从开始服药到不良反应发生的中位时间为31 d(1~420 d)另外，在所有肝不良反应事件中，药物性肝损伤(drug induced liver injury, DILI)的发生率为1.2%，≥3级的DILI的发生率为0.9%。在所有肝不良反应事件中，有1例(0.3%)致死性病例的报道。
赛沃替尼相关肝不良反应的发生通常较隐匿。部分患者可表现为乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。
为了尽早发现肝功能异常，通常在患者接受赛沃替尼治疗前需完善慢性肝病病史的询问，包括性别、年龄、用药史(种类、剂量、疗程、起止日期)、肝炎病史、既往肝不良反应病史、正在用药的反应、饮酒史、疫区旅游史等。另外还需完善自身免疫性肝病相关抗体、慢性肝炎如乙型肝炎五项、丙型肝炎抗体等检查。
临床前体外研究显示，赛沃替尼可通过肝脏内多种代谢酶代谢，主要包括CYP1A2、CYP3A4和CYP3A5等。建议在使用赛沃替尼治疗的同时，谨慎使用这些酶的诱导剂或抑制剂，注意赛沃替尼与这些药物的相互作用导致潜在不良反应的可能性。
在患者接受赛沃替尼治疗的过程中应定期监测肝功能。一旦出现肝功能异常，或肝酶较用药前水平上升，除需重复上述肝炎病毒血清学检查，还需进行急性肝炎如甲型肝炎和戊型肝炎血IgM筛查，嗜肝病毒如巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)和EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)-DNA分子检测，肝脏影像检查如CT及磁共振成像，必要时还要进行病毒载量(如乙型肝炎病毒DNA、丙型肝炎病毒RNA)检查、肝活检等一系列检查。
肝不良反应的鉴别诊断主要包括以下几点。(1)不良反应肝病：通过甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、CMV、EBV、人类微小病毒B19病毒载量及抗体检测等鉴别。(2)酒精性肝病：通过饮酒量、频率、年数，AST/ALT比值、谷氨酰转移酶等鉴别。(3)非酒精性脂肪性肝病：通过体质指数、腹部超声、血脂测定进行鉴别，必要时可进行肝弹性成像。(4)自身免疫性肝病：通过抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)、平滑肌抗体(SMA)、丙种球蛋白(特别是IgG)、IgG4、SP100、GP120等鉴别。(5)胆汁淤积性疾病：通过腹部超声、CT、MRI、磁共振胰胆管成像等鉴别。(6)遗传代谢性肝病：通过血浆铜蓝蛋白、α1-抗胰蛋白酶、铁蛋白等鉴别。(7)感染：通过血常规、C反应蛋白、血沉、肝脏影像学检查、全身性感染(脓毒症)征象等鉴别。(8)血流动力学异常：通过心功能不全的征象、血压测量、休克的征象鉴别。(9)血管闭塞性疾病：通过各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等鉴别。
依据CTCAE 5.0版标准，AST/ALT分级标准见表4。
对于DILI患者，常参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》，评估肝损伤的分级及标准见表5，1~5级分别为轻度肝损伤、中度肝损伤、重度肝损伤、肝衰竭及致命性肝损伤。
不同分型的DILI患者治疗方案有所不同。分型标准可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》：(1)肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R≥5; (2)胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2; ( 3)混合型：ALT≥3×UL，ALP≥2×ULN,且2<R<5。R＝(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。"新R值"与R值的不同是取ALT或AST的高值(选择AST或ALT高的值)进行计算。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为"肝脏生化学检查异常"。
对于赛沃替尼所致肝损伤的预防主要从以下几个方面进行：通过宣教提高患者及家属对赛沃替尼所致肝损伤风险的意识，加强用药知情同意管理；在使用赛沃替尼治疗时，谨慎使用可能与和赛沃替尼发生相互作用的药物；加强基线评估，用药后定期进行肝功能检测(开始使用赛沃替尼治疗的前6周每周1次，之后每3周1次)；遵循说明书和指南合理用药等。
多数患者在保肝治疗后病情好转，但应注意参考表6进行赛沃替尼剂量调整。
赛沃替尼导致的AST及ALT升高多为轻度至中度，依据说明书指导进行赛沃替尼剂量调整即可，无需额外用药干预。对于明确的DILI，其治疗原则为：(1)及时停用赛沃替尼，尽量避免再次使用同类药物；(2)充分权衡停药引起原发疾病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；(3)根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；(4)药物性急性/亚急性肝衰竭(acute/subacute liver failure，ALF/SALF)等重症患者应在肝病专家指导下进行治疗，必要时考虑人工肝等治疗手段。
对于ALF/SALF的成人患者，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸。对于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI推荐使用异甘草酸镁治疗。对于轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂(甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等)；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸，但均有待高级别的循证医学证据支持。不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。
目前保肝药物种类繁多，根据其作用机制大致可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、抗氧化类、利胆类等。抗炎保肝类代表药物有异甘草酸镁、甘草酸二铵、复方甘草酸铵。甘草酸制剂推荐用于炎症较重的轻、中度肝细胞损伤型和混合型药物性肝损伤。异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤或混合型药物性肝损伤。甘草酸二铵注射液可用于无法使用口服甘草酸制剂的患者或肝衰竭患者。细胞修复类代表药物为多烯磷脂酰胆碱，其注射剂只限于应用肝功能衰竭或抢救时使用，但禁止儿童使用。解毒保肝类代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸及硫普罗宁等，该类药物从多个方面保护肝细胞。N-乙酰半胱氨酸推荐用于成人药物性急性肝衰竭或亚急性肝衰竭早期。抗氧化类代表药物有水飞蓟素和双环醇，推荐用于ALT、AST升高，尤其是ALT升高的轻中度肝细胞损伤和混合型肝损伤患者。水飞蓟素适用于炎症较轻者，双环醇适用于炎症较重者。利胆类药物代表药物有腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸，推荐用于胆汁淤积型肝损伤。需注意腺苷蛋氨酸针剂不可与碱性溶液或含钙溶液混合，肠溶片必须整片吞服，不得嚼碎。
(1)病因病机：根据其乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛、身目黄染等临床表现，其中医病因病机应是湿邪困遏脾胃、壅塞肝胆，疏泄不利，胆汁泛溢，肝脾不和为主。(2)辨证分型：辨阴阳：如湿热交蒸，黄疸明显，伴口干口苦，小便短赤者，则病性属阳；如黄疸颜色晦暗，大便不实，神疲畏寒，口淡不渴者，则病性属阴。辨缓急：若见黄疸者湿毒炽盛，热入营血，引动肝风，见神魂谵妄，痉厥出血等危重症者，则病势紧急。
黄疸大致分以下3个证型：(1)湿热内瘀证：身目俱黄，黄色鲜明，心烦，头重身困，胸脘痞满，上腹右胁胀闷疼痛，口干而苦，恶心呕吐，小便短少黄赤，大便秘结。舌苔黄腻，脉象弦数。(2)寒湿阻遏证：身目俱黄，黄色晦黯，或如烟熏，脘腹痞胀，纳谷减少，大便不实，神疲畏寒，口淡不渴。舌淡、苔腻，脉濡缓或沉迟。(3)脾虚血亏证：面目及肌肤淡黄，甚则晦黯不泽，肢软乏力，心悸气短，大便溏薄。舌质淡、苔薄，脉濡细。
治则治法：疏肝利胆，健脾化湿。主方：茵陈五苓散加减：茵陈蒿15 g，茯苓25 g，泽泻15 g，猪苓25 g，桂枝10 g，白术15 g，车前子15 g，薏苡仁30 g，黄芩15 g，白蔻仁10 g，陈皮10 g，甘草6 g。加减用药：若口苦咽干、寒热往来者，可加柴胡9 g、白芍15 g以疏肝和胃；脘腹痞满、纳谷减少者，加木香10 g、鸡内金10 g、干姜10 g以温中健脾；小便不利者，川木通15 g利湿退黄；若高热口渴、烦躁抽搐者，加水牛角30 g、生地黄20 g、玄参15 g以清热凉血解毒；见口干、五心烦热者，可加女贞子20 g、墨旱莲20 g以滋阴补肾；伴肢软乏力，心悸气短者，加黄芪20 g、枸杞子15 g以健脾补血。此外，可在辨证基础上加用辨病用药，如当归15 g、五味子3 g、叶下珠15 g等。
中医外治法：厌食恶心者可针刺内关、中脘、足三里、膻中、膈俞穴以畅通三焦气机。两胁胀痛者，可针刺气门、太冲、支沟、阳陵泉穴以疏肝理气、通络止痛。
药食同源：(1)白术田螺兔肉饮：白术15 g，大田螺20个，兔肉300 g。大田螺用清水漂浸去泥，再用沸水烫死取螺肉。兔肉洗净切块。将白术、螺肉、兔肉放锅中，加清水适量文火炖2 h，和盐调味，饮汤或佐膳。功效为健脾利水，清肝解毒。(2)利胆退黄茶：田基黄30 g、溪黄草30 g、茯苓20 g、陈皮5 g，上4物洗净后同煎水，代茶饮。功效为清肝健脾，利胆退黄。
过敏反应是指是指机体受到某些抗原刺激，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答。在接受≥400 mg赛沃替尼治疗的患者中(n＝338)，任意级别过敏反应的发生率为1.5%，3级及以上严重过敏反应(包括严重速发型超敏反应)的发生率为1.2%。从开始服药到发生一般过敏反应的中位时间为15 d(10~90 d)，目前没有相关的死亡病例报告。严重速发型超敏反应往往发生于用药后的极短时间，一旦发生便有可能危及生命，必须立即干预。
赛沃替尼相关一般过敏反应的诊断关键是发作形式识别，常见症状包括药物相关性皮肤过敏反应、发热、肝酶升高等。这些反应大多发生在用药后6周内。当患者在使用赛沃替尼的过程中发生发热或肝酶升高时，首先需要鉴别是其他原因引起的还是赛沃替尼相关过敏反应的表现。一般过敏反应的皮疹主要表现为斑丘疹、多形性红斑、皮肤片状剥脱等。值得注意的是，临床研究中观察到某些开始表现为一般过敏反应的患者在短期停药后重启赛沃替尼治疗时，可能会出现严重速发型超敏反应。
其他因素如服用抗生素、饮酒等也可引起类似的过敏反应表现。鉴别诊断主要依靠病史采集，包括详细的药物曝露史、症状发生前数小时的经历(如运动、食用海鲜、饮酒)、是否被昆虫叮咬、是否发生急性感染性疾病等。可对可疑的过敏反应触发物进行变应原皮肤试验和(或)血清变应原特异性IgE水平测定明确诊断。注射药物和昆虫叮咬引起的过敏反应可以通过血清蛋白酶鉴别。
严重速发型超敏反应主要为Ⅰ型超敏反应，通常发生在给药后数分钟至1 h内，主要由IgE介导的细胞内活性介质(如组胺、5-羟色胺等)释放所引起。严重速发型超敏反应典型表现包括支气管哮喘发作、喉头水肿、过敏性休克以及急性荨麻疹。哮喘发作主要表现为伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难，并伴有气促、胸闷、咳嗽。喉头水肿是情况危急的急诊，患者可出现明显的声嘶、呼吸困难、咽喉疼痛。过敏性休克是最严重的不良反应，早期主要表现为烦躁、面色苍白、手足湿冷、呼吸频率及心率加快，脉压差缩小。随着病程的进展，后期患者可出现神志淡漠、反应迟钝甚至昏迷，口唇发绀、全身冷汗、脉搏细速、血压明显下降。严重时发绀可扩散至全身皮肤黏膜，血压低至无法检测，可伴有代谢性酸中毒以及弥散性血管内凝血等。急性荨麻疹是速发型过敏反应常见的伴随症状，它是一种局限隆起于皮肤、黏膜表面、大小不等的水肿性团块，可伴有皮肤瘙痒及血管性水肿。
通过宣教提高患者及家属对赛沃替尼所致过敏反应的意识，加强用药知情同意管理；用药前充分了解患者过敏史；提醒患者用药期间避免接触已知和潜在的过敏源，一旦发生疑似过敏反应需立即就诊。
一旦发生急性速发型超敏反应，必须立即进行医学干预，并应永久停用赛沃替尼。当发生其他一般过敏反应时，可根据症状的类别和严重程度进行干预以及剂量调整或停药。具体用药调整方案见表7。
(1)一般过敏反应：患者疑似发生一般过敏反应(排除已确认的感染病因)时，应根据患者具体病情给予相应治疗(如抗组胺药、糖皮质激素、退热药等)并停用赛沃替尼。待症状恢复后，只有在医师认为继续使用赛沃替尼的受益超过风险时方可减量用药。在恢复使用赛沃替尼前至少24 h开始预防和伴随应用抗过敏药物(如糖皮质激素和抗组胺药)。恢复赛沃替尼用药当天必须在院内留观24 h，恢复赛沃替尼用药后需继续使用抗过敏药物至少1周，并由医师判断是否仍需继续使用抗过敏药物。抗过敏药物主要包括抗组胺药和糖皮质激素。抗组胺药是临床上使用率最高的一类抗过敏药物，包括扑尔敏、苯海拉明、异丙嗪、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定等。患者如出现急性发热并有多系统受累的体征或伴有表皮剥脱性皮炎，需采用强的松等糖皮质激素强化治疗，一般需1~3个月。处理流程见图5。
中医辨证论治主要针对非急性过敏反应所引起的皮疹而论。①病因病机：药物相关皮肤过敏反应属中医"药疹""肺风粉刺"范畴，其总的病因病机为阴虚血燥在内、毒邪结聚在外。药毒之邪侵扰腠理，火毒炽盛，燔灼营血，肺经郁热不得外泄，故外发于皮肤；邪毒入里化热，灼伤阴津，故肌肤失养。②辨证分型：辨形态：丘疹表现为高出皮面，可伴毛囊角化，伴渗液者多湿热；水疱者多为湿热，热毒；脓疱者多为痰湿，热毒炽盛；形成结节者多为气血凝滞。辨阴阳：皮疹色红鲜润者属阳证，色泽晦暗者属阴证。辨感觉：伴瘙痒者多为风热；灼热感多为热邪蕴结、炙灼皮肤；蚁行感则为气血失和；麻木感多由气血凝滞不通、痰湿瘀血阻滞经络，皮肤失于濡养所致。
皮疹主要分以下4个证型：①肺经风热证：面部丘疹色红，或有脓疱，或有痒痛，伴口渴喜饮，大便干结、小便短赤，舌红苔薄黄，脉弦滑。②肠胃湿热证：颜面、胸背皮肤油腻，皮疹红肿疼痛，或有脓疱，伴有口臭，便秘，小便黄，舌红苔黄腻，脉滑数。③阴虚内热证：面部皮疹以红色或皮色粉刺丘疹为主，或伴有小脓疱、小结节。口干、心烦、失眠多梦、大便干结、小便短赤。舌红少苔或薄黄苔，脉数或细数。④瘀热痰结证：皮疹多颜色暗红，皮损以结节、脓疱、囊肿和凹凸不平的瘢痕为主，经久难愈，或伴有纳呆腹胀。舌红或暗红有瘀点，苔黄腻，脉弦滑或弦细。
治则治法：疏风清热、养阴润燥。主方为荆防四物汤(经验方)加减：荆芥10 g，防风10 g，生地黄20 g，赤芍10 g，当归10 g，川芎10 g，白鲜皮15 g，紫草10 g，蝉蜕10 g，甘草6 g。加减用药：如热毒盛者可加金银花15 g、蒲公英15 g以清热解毒；火烁肺金、口干咽干者，可加麦冬15 g、葛根15 g以养阴润肺；皮疹色暗，经久难愈者，可加乳香10 g、没药3 g以活血行气、消肿生肌。
中医外治法包括可予金花解毒外洗方(组成：金银花30 g、牡丹皮30 g、苦参20 g、黄柏30 g等)局部湿敷患处，其功效为清热凉血、燥湿止痒，用于各种湿热证型的丘疹、脓疱、红斑、瘙痒、甲沟炎或者恶性肿瘤靶向药物治疗所致的皮疹等。
药食同源：①海藻昆布绿豆粥：海藻50 g、昆布(海带)100 g、绿豆200 g。海带洗净剪断，和海藻、绿豆一起加水煎煮至米烂粥成，搅拌均匀，亦可加入适量冰糖，温服。功效为解毒散结，养阴补虚。②银花生地粥：金银花30 g、蒲公英30 g、生地黄30 g、薏苡仁60 g、粳米50 g。前两味水煎半小时后取汁，入生地黄、薏苡仁、粳米中同煮为粥即可。功效为疏风清热，解毒化湿。
(2)严重速发型超敏反应：当出现严重速发型超敏反应时，需立即永久停药并及时干预。完善血常规、血生化、血气分析、凝血功能、尿便常规等检查。干预措施主要包括监测生命体征、建立静脉通路、抗过敏治疗及必要时的生命支持及对症治疗。抗过敏治疗的药物主要包括抗组胺药，如苯海拉明、氯雷他定等，以及糖皮质激素。伴有支气管哮喘发作的患者可加用短效β2受体激动剂(沙丁胺醇)，以松弛支气管平滑肌，缓解症状。喉头水肿的患者首要任务是保持呼吸道通畅，给予吸氧及机械通气，必要时行环甲膜穿刺切开或气管切开。过敏性休克患者的首选药物为肾上腺素，同时需要大量快速的扩容补液、维持水电解质平衡、吸氧及心电监护。二线药物主要为糖皮质激素，首选琥珀酸氢化可的松或甲基泼尼松龙。此外，可根据患者症状是否伴有皮疹及呼吸困难或哮喘发作加用抗组胺药以及短效β2受体激动剂。伴有严重溶血性贫血的患者可输注洗涤红细胞，联合应用抗组胺药、钙剂及维生素C，改善血管通透性。处理流程见图6。
赛沃替尼具有改善多种MET异常实体瘤患者临床预后的潜力。在安全性方面，赛沃替尼相关不良反应大多为1~2级，能够通过剂量调整和对症治疗很好地进行管理，因此其安全性与耐受性是可接受的。不同于其他MET抑制剂(克唑替尼、特泊替尼导致停药的主要不良反应为水肿)，赛沃替尼导致停药的主要不良反应为肝不良反应和严重过敏反应。因此在临床应用时，应特别注意肝功能监测和过敏症状的识别。另外，应加强对患者宣教、医师与患者家属合作，随时观察患者的症状、体征，以尽早识别相关的不良反应，尤其是严重不良反应，并积极采取干预措施。肿瘤科医师以及其他各科室医师需要共同努力，相互配合，采用中西医结合、生活方式与药物干预共用的综合防治措施对赛沃替尼治疗过程中可能出现的各种不良反应进行规范管理，尽量避免不必要的减量或过早停药，影响药物的治疗效果，从而提高患者治疗依从性和生活质量，使患者的获益最大化。
