以前的动物研究表明，δ阿片受体（DOR）是一个新的偏头痛目标。DOR的主要内源性配体是脑啡肽，它们的水平可以通过药物抑制脑啡肽酶而提高；然而，目前还不清楚脑啡肽酶的抑制是否可以通过激活DOR在临床前偏头痛模型中发挥功效，或者是否可能涉及其他阿片类受体。此外，目前还不清楚中枢神经系统中的阿片受体是否为这些效应所必需。

来自美国德克萨斯大学的学者开展的本项研究目的是评估通过抑制脑啡肽的降解来提高其水平是否能减弱小鼠的压力诱发的偏头痛样行为。相关结果发表在《Headache》杂志上，并于第65届美国头痛学会年度科学会上进行汇报。

本研究使用了小鼠重复束缚压力的模型，该模型可诱导眶周超敏和对一氧化氮供体硝普钠（SNP；0.1毫克/千克）的释放。Von Frey丝被用来测量口周机械阈值，并通过观察小鼠面部特征来评估疼痛分数。用双重脑啡肽酶抑制剂（DENKI）PL37治疗动物。

结果在应激后第2天，通过静脉注射（10毫克/千克）或口服（20毫克/千克）给予小鼠PL37，可显著减弱应激诱发的眶周超敏反应和面部疼痛反应。此外，在应激后第14天施用SNP（0.1毫克/千克）之前，静脉注射（10毫克/千克）和口服（20毫克/千克）PL37都能显著减少SNP诱导的面部疼痛反应。在PL37治疗前，注射DOR拮抗剂纳洛酮（0.1毫克/千克）而不是μ-阿片受体拮抗剂CTAP（1毫克/千克）可阻断这种作用。最后，用外周限制性阿片受体拮抗剂纳洛酮（5mg/kg）预处理小鼠，阻断了PL37的作用。

这些数据表明，抑制脑啡肽酶保护脑啡肽不被降解，通过激活外周DOR来减弱压力诱发的偏头痛样行为。内源性阿片信号的外周靶向治疗可能是偏头痛的有效治疗策略。

 

参考文献：

Efficacy of dual enkephalinase inhibition in a preclinical migraine model is mediated by activation of peripheral delta opioid receptors. Headache. 2023 May;63(5):621-633. doi: 10.1111/head.14517.