单基因疾病的发现传统上优先考虑早发性疾病或疾病家族聚集病例的调查。种系中的基因突变定义了越来越多的可遗传的单基因疾病，这些疾病通常在生命早期出现。此外，对于大多数风湿性疾病，疾病的家族聚集并不常见，这与孟德尔遗传模式相反。与种系突变相反，第一次合子分裂后发生的DNA改变被称为体细胞突变。体细胞突变越来越多地发生在从早期胚胎发生到成年的整个生命周期中。在性腺组织外获得的突变是不可遗传的，因此在这种范式下不会预期疾病的家族聚集。虽然体细胞突变在癌症中具有明确的因果作用，但体细胞突变在风湿性疾病中的作用尚不清楚。

迄今为止，大多数风湿性疾病的遗传研究都集中在种系变异或常见疾病风险赋予单核苷酸多态性的影响上。虽然这些研究拓宽了对许多疾病发病机制的理解，但种系的遗传变异在以后的生活中出现的疾病中可能发挥的作用较小。VEXAS综合征由基因UBA1的体细胞突变引起，导致全身炎症和进行性骨髓衰竭。最近发现的VEXAS综合征证明，体细胞突变可引起成人发病的炎症性单基因综合征。

不确定电位的克隆造血——最常见的相关基因：

此文重点探讨体细胞突变在风湿病学领域的作用。了解细胞特异性获得性突变在炎症环境中的选择和扩增程度与直接导致炎症的突变相比，可能会对风湿病的疾病发作和进展产生关键见解。随着测序方法的不断改进，对体细胞突变如何在健康个体的整个生命周期中进化以及组织限制性突变与疾病状态的关系的理解将扩大。将总结VEXAS综合征的致病机制，重点介绍说明体细胞突变如何与护理风湿病患者的临床医生相关的示例。

与体细胞突变相关的炎症性疾病：

VEXAS 综合征患者的骨髓抽吸：

骨髓中的体细胞突变成为仅限于骨髓或淋巴细胞群的谱系：

综上所述，体细胞突变与不断扩大的风湿性疾病有关，有关这些突变的知识可能对临床医生以多种方式有用。体细胞突变的鉴定和随着时间的推移监测克隆负担有可能定义新的疾病综合征、疾病活动的新型生物标志物，为病理生理学和疾病预后的理解提供信息，并解锁新的治疗方法。VEXAS 综合征的发现表明，将体细胞突变视为成人发病复杂炎症综合征的致病机制具有潜力。未来识别和表征血液和实体器官中这些突变的努力将有助于理解炎症和基因组稳定性之间的动态相互作用。

 

参考文献：Sikora KA, Wells KV, Bolek EC, Jones AI, Grayson PC. Somatic mutations in rheumatological diseases: VEXAS syndrome and beyond. Rheumatology (Oxford). 2022;61(8):3149-3160. doi:10.1093/rheumatology/keab868