背景：具有遗传易感性的人在暴露于环境诱因时，如感染、碘或压力，可能会患上自身免疫性甲状腺疾病(AITD)。遗传学在AITD的发病机制中起着重要作用，早发AITD患者的遗传易感性可能比晚发AITD患者更令人担忧。丹麦双胞胎研究报告称，遗传性对Graves病(GD)发病的作用为79%。AITD由两种主要的临床类型组成，即GD和桥本氏慢性甲状腺炎(HD)，其特征是T和B细胞渗入甲状腺，并产生针对甲状腺抗原的抗体。GD和HD都是以甲状腺为靶点的自身免疫反应。GD和HD在同一个谱系中的发生表明这两种疾病具有共同的遗传基础。台湾的全国队列研究表明，包括GD和HD在内的AITD与晚年患甲状腺癌、乳腺癌和结肠癌的风险增加之间存在潜在的联系，尽管需要更多的研究来确定这种联系。一些GD患者通过抗甲状腺药物表现出改善，而另一些患者则复发并转向甲状腺切除术或放射性碘消融术作为替代治疗。在甲状腺外表现中，甲状腺相关眼病(TAO)与患者的生活质量(QOL)密切相关。女性在自身免疫性疾病中的主导地位已经确立，性别之间的发病率差异最显著的是AITD，80%以上的病例发生在女性身上。造成这种性别差异的潜在机制还没有被很好地理解。然而，X染色体上的遗传因素可能在增加疾病易感性方面发挥作用。X染色体有大量的基因互补，估计约有1000个基因，而Y染色体的基因数量相对有限，估计约为100个。这些基因包括与免疫系统有关的基因。一些研究表明，X染色体上许多免疫相关基因的直接遗传差异与免疫反应和疾病患病率的性别差异有关。X染色体上多态基因的存在尤其令人感兴趣，因为它们在雌性和雄性之间的等位基因和基因型频率不同，这可能导致不同的表型效应。虽然女性携带两个X染色体副本，但女性和男性之间的等位基因剂量平衡是通过X染色体失活(XCI)的过程实现的，该过程使女性随机存在的两条X染色体中的一条沉默。然而，大约15%-20%的X染色体连锁基因逃脱了XCI。此外，这些与Y染色体缺乏剂量补偿的XCI逃逸基因可能与自身免疫性疾病的发生有关。目前的文献强调了几个XCI逃逸基因参与了自身免疫性疾病的发展。整合膜蛋白2A(ITM2A)是GATA3的转录靶点，也被报道为大多数女性的XCI逃逸。

最近的研究表明，位于X染色体上的基因与AITD之间存在相关性。我们的研究发现，位于X染色体上的IL-1受体相关激酶-1(IRAK1)和G蛋白偶联受体174(GPR174)基因的多态性与韩国儿童AITD相关。有报道认为ITM2A可能参与了GD的免疫学发病机制。

目的：然而，ITM2A在AITD中的生物学作用在很大程度上仍不清楚，而且据我们所知，目前还没有关于ITM2A基因多态性与AITD在韩国儿童人群中的相关性的先前信息。在本研究中，我们研究了ITM2Ars1751094基因多态性与韩国儿童AITD的关系。

方法：对166例自身免疫性甲状腺疾病(AITD)患儿进行ITM2Ars1751094单核苷酸多态性(SNP)基因分型。样本包括143名女性和23名男性，其中67名患者被诊断为桥本慢性甲状腺炎(HD)，99名患者被诊断为Graves病(GD)。在99例GD患者中，49例(49.5%)出现甲状腺相关眼病(TAO)。85例GD患者中，70.6%(60/85)为难治性GD。这一结果与198名健康的韩国人进行了比较，其中包括97名女性和101名男性。

结果：AITD、GD和HD患者rs1751094 C等位基因频率和CC/AC基因频率高于对照组，而A等位基因和AA基因频率低于对照组。与男性患者相比，女性AITD和GD患者的结果更明显。在难治性GD和TAO患者中也发现了这种关联。目标SNP符合Hardy-Weinberg均衡。

表1多重聚合酶链式反应引物的寡核苷酸序列。

表2 ITM2Ars1751094基因对AITD患者X染色体的遗传影响

表3 ITM2A型(2n)ITM2Ars1751094对GD伴TAO和难治性疾病患者X染色体的影响

表4 ITM2Ars1751094等位基因对GD伴TAO和难治性疾病患者X染色体的影响

结论：X染色体ITM2A基因多态性可能是女性为主的朝鲜族儿童AITD的免疫学基础。

原文出处：Cho WK,  Baek IC,  Kim SE, et al.Association of ITM2A rs1751094 polymorphism on X chromosome in Korean pediatric patients with autoimmune thyroid disease.Immun Inflamm Dis 2023 Mar;11(3)