前 言

范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）是由于基因异常引起的遗传性骨髓衰竭性疾病。多于儿童期起病，主要表现为多发性先天畸形（如畸形手臂、身材矮小、心肾畸形等）、血液系统异常以及肿瘤易感性[1]。在疾病早期识别困难，诊断大多滞后。诊断主要依据临床表现及实验室检查进行。常见的实验室鉴别诊断方法有染色体断裂实验、遗传性骨髓衰竭相关基因和骨髓染色体分析等[2]。目前治疗方案包括造血干细胞移植、基因治疗和雄激素治疗[3]。

案例经过

患者，女，12岁，以“面色苍白3年余，加剧12天。”为主诉就诊。患儿系12岁学龄期女童，病程长，于入院前3年余无明显诱因出现面色苍白，活动耐量下降，遂就诊于某县医院，查血常规，提示全血细胞减少，后续治疗效果不佳。9月余前患者出现面色苍白加剧，头晕、乏力明显、伴气促，活动耐量下降，后转诊我院，急诊末梢采血査血常规提示全血细胞减少，网织红细胞计数减少，分类未见幼稚细胞。后续急诊科予输血对症处理后收住入院。

入院査体：T：36.5℃，P：70次/分，R：22次/分，BP：100/62mmHg，Wt：22Kg，Ht：133cm，头围：48cm，神志清楚，呼吸平稳，极重度贫血外观，消瘦外观。全身皮肤黏膜苍白，无瘀点瘀斑，无黄染、皮疹。全身浅表淋巴结未触及。口唇苍白，口腔黏膜苍白，无瘀点瘀斑，未见血疱，咽无充血，双侧扁桃体无肿大。

颈软，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及干湿音，心律齐，心音稍低钝，心前区闻及Ⅲ级收缩期吹风样杂音。腹平软，未触及肿大，肠鸣音正常，约4次/分。左手拇指处可见一直径约1cm陈旧性手术疤痕。双下肢无浮肿。神经系统无阳性体征。

辅助检査，血常规+网织计数+手工分类：白细胞计数1.34×10^9/L↓，中性粒细胞绝对数0.14×10^9/L↓，血小板计数61×10^9/L↓，红细胞计数0.78×10^12/L↓血红蛋白27.0g/L↓，红细胞压积7.8%↓，红细胞体积分布宽度-CV：69.3↑，网织红细胞计数0.007×10^9/L↓，分类未见幼稚细胞。

关于诊断：患儿系12岁女童，病程较长，主要表现为面色苍白、头晕、乏力，活动耐量下降，査血常规提示全血细胞减少，网织红细胞计数减少，分类未见幼稚细胞。初步考虑再生障碍性贫血，另患儿有合并重度生长发育迟缓、左手多指畸形病史等，故需警惕范科尼贫血可能。

拟入院后完善骨髓常规及活检、DNA+染色体断裂试验、相关突变基因（如FANCA基因）等检査，同时完善铁代谢检测、叶酸及血清维生素B12检测、地中海贫血基因分型检测、G6PD活性检测、甲状腺五项、血红蛋白电泳、FISH MDS全套、PNH筛査、自身免疫抗体等排除性检査进一步明确诊断。

骨髓常规：有核细胞增生减低；骨髓病理：（骼后）HE及PAS示骨髓増生极度低下（10%）；粒红系细胞散在，中幼以下阶段为主；未见巨核细胞及原始细胞；淋巴细胞、浆细胞、组织细胞相对增加；MF-0级。免疫组化结果：CD34-，CD79a±。

可疑再生障碍性贫血，请结合临床；DNA+染色体断裂试验：均阴性；全外显子测序：先证者在FANCA基因发现两处致病突变，FANCA基因关联疾病为互补群A型范可尼贫血，先证者表型与此疾病表型相符。

排除性检查结果如下，铁代谢检查：血清铁48.6μmol/L↑，血清铁总结合力50.3μmol/L↓，不饱和铁结合力1.7μmol/L↓，运铁蛋白饱和度96.6%↑，铁蛋白1099 ug/L↑；血红蛋白电泳：HbA 91.5↓，HbF 6.2↑；中海贫血基因分型检测、G6PD活性检测、甲状腺功能、FISH MDS全套、PNH筛査、自身免疫抗体；均正常。

综合确诊性检查、排除性检查及临床病史体征，最终诊断为范可尼贫血。已告知家属具体病情，目前患者已行造血干细胞移植以改善预后。

检验案例分析

患者，女，12岁，以“面色苍白3年余，加剧12天。”为主诉就诊于我院急诊儿科。我院检验科急诊化验室负责采集患儿末梢血，检查血常规。采血期间，值班检验人员见患儿身材矮小，重度贫血外观，同时发现左手拇指处可见一直径约1cm陈旧性手术疤痕。

血常规+网织计数+手工分类：白细胞计数1.89×10^9/L↓，中性粒细胞绝对数0.30×10^9/L↓，血小板计数1×10^9/L↓，红细胞计数0.42×10^12/L↓血红蛋白15.0g/L↓，红细胞压积4.8%↓，平均红细胞体积116.1fl↑，平均红细胞血红蛋白含量36.7pg↑，平均红细胞血红蛋白浓度316g/L↓，红细胞体积分布宽度-CV：58.7↑，网织红细胞计数0.007×10^9/L↓，手工白细胞分类计数100个，分叶核20，淋巴76，单核4，血小板分布罕见。

血常规提示全血细胞减少，网织红细胞计数减少，分类未见幼稚细胞。值班检验人员进一步询问患者家属，得知患者于六年前行左手拇指多指手术。从检验的角度来看，对于一个儿童全血细胞减少症患者，外周血常规检查提示全血细胞减少，网织红细胞计数低，分类未见幼稚细胞。

首先考虑再生障碍性贫血或急性造血功能停滞等骨髓增生减低的疾病，同时结合患儿左手多指畸形病史及身材矮小，需警惕是否合并先天性疾病。因患儿全血细胞减少，触及危急值，值班人员马上电话告知临床医生，同时将相关初步分析结果告知临床，供其参考。后续急诊科予输血对症处理后收住入院。入院后我科配合临床完善骨髓检査、相关突变基因检査及其他排除性检查。患儿最终诊断为范可尼贫血。

临床案例分析

诊断与鉴别诊断

诊断：患儿系12岁女童，病程较长，主要表现为面色苍白、头晕、乏力，活动耐量下降。急诊査血常规提示全血细胞减少，网织红细胞计数减少，分类未见幼稚细胞。通过检验人员及时有效的沟通，值班医师得知患儿左手多指畸形病史，并及时处理危急值，急诊于输血对症处理。

初步考虑再生障碍性贫血或急性造血功能停滞等骨髓增生减低的疾病，同时结合患儿左手多指畸形病史及重度生长发育迟缓，需警惕范科尼贫血可能。入院后完善骨髓检査、相关突变基因检査及其他排除性检查进一步明确诊断。综合确诊性检查、排除性检查及临床病史体征，最终诊断为范可尼贫血。

需与以下疾病鉴别诊断：

1）急性白血病：本病也可出现全血细胞减少，但多伴有肝脾淋巴结肿大等肿瘤浸润体征，外周血可见幼稚细胞，骨髓幼稚细胞＞20%，结合骨髓常规结果可排除。

2）骨髓增生异常综合症（MDS）：本病可出现全血细胞减少，但可伴有肝脾淋巴结肿大，外周血可见少量幼稚细胞，骨髓幼稚细胞＜20%，结合骨穿及FISH MDS全套结果可排除。

3）阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：本病患者可见夜间睡眠时血色蛋白尿，结合PNH筛査结果可排除。

4）结缔组织病：如系统性红斑狼疮、干燥综合征等累及造血系统时也可出现全血细胞减少，患儿为学龄期女童，需考虑，但患儿无皮疹、光过敏、口腔破溃、浆膜腔积液、多脏器损害等表现，结合ANA+ANA抗体谱等自身免疫抗体检査结果可排除。

后续治疗

目前患儿已行造血干细胞移植以改善预后，并通知病人家属对另一幼儿进行FA相关检查。

知识拓展

全血细胞减少症是一组病因复杂的临床综合征，儿童较常见，且病因异质性强，可能是病毒感染引起的短暂轻微的骨髓抑制，也可是危及生命的恶性肿瘤的骨髓浸润，也可能是医源性的，继发于某些药物、恶性肿瘤的放化疗[4]。临床多表现为贫血、出血、感染，有些患者明确病因后给与适当治疗即可迅速起效并痊愈，有些则可能危及生命。引起儿童全血细胞减少的疾病众多，以下分血液系统疾病与非血液系统疾病加以简要的阐述。

血液系统疾病：

（1）再生障碍性贫血（AA）是儿童全血细胞减少症的最常见原因。再生障碍性贫血是指一种临床综合征，定义为在缺乏异常浸润或骨髓纤维化的情况下，具有低增生骨髓象的全血细胞减少症。诊断再生障碍性贫血需要进行骨髓活检。AA可分为遗传性和获得性再生障碍性贫血，遗传性AA包括范可尼贫血、先天性角化不全、Schwachman–Diamond综合征等疾病，其中以范可尼贫血最多见，属常染色体隐性遗传，该病未必均具有典型的其他系统改变，以往由于检测手段的落后及对该疾病认识不足，经常出现误诊为获得性再生障碍性贫血的情况。FANCA等基因检测对于诊断有重要意义，随着二代测序基因检测的开展，该病的诊断率也呈升高趋势。

（2）急性白血病位居儿童全血细胞减少症病因的第二位。对于全血细胞减少为表现的急性白血病必须提高警惕，降低漏诊误诊率。急性白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病，骨髓中异常的原始、幼稚细胞大量增殖（≥20%）并浸润各种器官和组织，抑制骨髓正常造血。需要注意的是，低增生急性白血病（HAL）更容易发生全血细胞减少症。低增生急性白血病是指在外周血或骨髓中有≥20％的原始幼稚细胞，而在骨髓活检中造血细胞数<20％。其中低增生的急性髓细胞白血病较急性淋巴细胞白血病更为常见。

（3）儿童骨髓增生异常综合征比较罕见，其病态造血易与巨幼贫相混淆，骨髓原始幼稚细胞增多须与急慢性白血病鉴别，尤其低增生MDS诊断更加困难，除细胞形态学及流式细胞学检测外还须借助于细胞遗传学及分子生物学等检测手段进行鉴别。

（4）阵发性睡眠性血红蛋白尿是儿童极为罕见的一类疾病，常与再生障碍性贫血伴发被称为PNH-AA综合征，故全血细胞减少患者需要常规行PNH筛査。

非血液系统疾病：

（1）多为结缔组织病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等均比较常见，可通过ANA+ANA抗体谱等自身免疫抗体相关检查做出相应诊断。

（2）遗传代谢性疾病少见，遗传代谢性疾病常见为脂质代谢异常的尼曼匹克病、戈谢病及有机酸代谢异常的甲基丙二酸血症。戈谢病是最常见的溶酶体贮积病，尼曼匹克病是罕见的糖脂代谢紊乱疾病，二者均为先天性家族性常染色体隐性遗传的类脂沉积病，骨髓中可找到典型的戈谢细胞或尼曼–匹克细胞；甲基丙二酸血症患者经遗传代谢病筛查及基因检测确诊，以血液系统损害起病的患者容易误诊，对于小年龄组患者全血细胞减少且精神运动发育落后者需考虑此症。

案例总结

从检验的角度来看，对于一个儿童全血细胞减少症患者，外周血常规检查除能提示全血细胞减少外，还有助于初步的病因学分析。

如红细胞平均体积，平均血红蛋白浓度均升高者应注意巨幼细胞性贫血；网织红细胞绝对值减低首先考虑再生障碍性贫血或急性造血功能停滞等骨髓增生减低的疾病，网织红细胞绝对值显着增高则应注意阵发性睡眠性血红蛋白尿或合并溶血性贫血的自身免疫性疾病；白细胞人工镜检分类如见到原始幼稚细胞往往提示急性白血病。

门急诊一线值班人员采集患者末梢血查血常规的时候，简单有效地观察患者重点体征并询问相关病史，结合血常规相关结果，初步提示病因，可为临床后续诊疗提供有效的信息。

从临床的角度来看，结合血常规结果以及检验科提供的有效信息，并进行初步的病史询问极为重要。急性起病者需特别注意恶性肿瘤性疾病或重型再生障碍性贫血，起病缓慢者应注意非重型再生障碍性贫血或某些先天性疾病。家族史阳性往往提示遗传性疾病，同时应追问居住地流行病学特点、特殊的药物、毒物等接触情况。

重要体征常提示某些特殊疾病，如肝脾淋巴结肿大提示网状内皮系统增殖，应警惕噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、恶性肿瘤或遗传代谢性疾病；再生障碍性贫血脾脏无肿大是一重要体征，常用于鉴别诊断；如有多发性先天畸形（如畸形手臂、身材矮小、心肾畸形等）或特殊面容应注意范可尼贫血等先天性疾病。

进一步实验室检查应依据初步的病史及体征展开。对于全血细胞减少症的患者，骨髓细胞形态学及骨髓活组织检查至关重要。骨髓穿刺检查是必需的，急性白血病多可以此确诊，如骨髓穿刺提示骨髓增生低下，造血面积减少或巨核细胞减少则应行骨髓活组织检查。

全血细胞减少症的患者，不同的病因也可能出现相同的骨髓细胞形态学表现，如再生障碍性贫血、低增生急性白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿、低增生骨髓增生异常综合征、遗传性骨髓衰竭等，鉴别这些疾病不能仅依靠骨髓细胞形态学及骨髓活组织检查，还需辅助免疫分型、骨髓染色体、融合基因、遗传性骨髓衰竭相关基因、PNH筛査等检测手段。

其中分子血液学的最新进展，包括基因组分析和二代测序，有助于获得更多疾病诊断的重要信息。本案例中范可尼贫血患者的诊断受益于基因测序这一检查手段，使既往因检测手段匮乏诊断困难而延误治疗的局面得到极大改善。

专家点评

点评专家：王梅华主任技师，福建医科大学附属协和医院检验科

先天性再生障碍性贫血又称范可尼贫血是常染色体隐性遗传性疾病，多见于儿童期起病。范可尼贫血是一种高度异质性的综合征，临床表现多样，因此该疾病具有一定的隐匿性，容易误诊为后天性再障或其他先天畸形（如皮肤异常、骨骼畸形、肾畸形或先天性心脏病等）。实验室检查常有贫血，多呈大细胞性；胎儿血红蛋白增高，可达5%～15%。随着分子诊断技术的进展，发现既无贫血又无先天畸形的病人，加深对本病的认识。在基因诊断未普及时，染色体断裂实验较可信，发现有37%无先天性畸形，31%无贫血，7%两者皆无。有些病人先有先天畸形，直到成人后发生骨髓造血功能衰竭才能被诊断，本案例中的病人有先天畸形及骨髓衰竭，但无染色体断裂现象者，进一步表明其基因及表型的多样性。全外显子测序：先证者在FANCA基因发现两处致病突变，FANCA基因关联疾病为互补群A型范可尼贫血，先证者表型与此疾病表型相符。基因诊断极大地助力了临床诊疗工作，为患者后期接受造血干细胞移植提供有力的依据。从本案流畅清晰、详实严谨的叙述中，我们不仅看到常规检验参数和基因诊断的价值，也进一步认识到检验与临床沟通协作的重要性：先进的检验技术、严格的质量控制和良好的临床-检验互动，对疾病诊疗缺一不可。

参考文献

[1] Bagby G. Recent advances in understanding hematopoiesis in Fanconi Anemia [J]. F1000 Research， 2018， 7105.

[2] Karthika KV， Mishra P， Pati HP. Inherited Bone Marrow Failure Syndromes [J]. 2019.

[3] Alter BP. Inherited bone marrow failure syndromes： considerations pre- and posttransplant [J]. Blood： The Journal of the American Society of Hematology， 2017， 130(21)： 2257-2264.

[4] 丁雄，唐新玉.儿童全血细胞减少症病因学探讨[J].中国医药科学， 2011， 1(6)： 2.