近期，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗领域的一项重大进展是针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的靶向疗法的发展。PSMA是一种由前列腺癌细胞高度表达的跨膜蛋白，是放射性配体¹⁷⁷Lu-PSMA-617（LuPSMA）的靶点。LuPSMA的获批是基于VISION试验的结果，在该试验中，对于既往接受过紫杉烷类化疗和雄激素受体信号抑制剂（ARSI）治疗的患者，LuPSMA相较于试验方案允许的标准治疗改善了影像学无进展生存期（PFS）。最近，PSMAfore试验在未经紫杉烷类药物治疗的mCRPC患者中，证明了LuPSMA相较于换用另一种ARSI在影像学PFS方面的优势。

LuPSMA由一种PSMA特异性小分子配体与镥-177（一种β发射性放射性同位素）偶联而成。LuPSMA的系统给药可通过诱导PSMA表达细胞的DNA损伤来产生抗肿瘤效果。基于这一作用机制，研究者此前曾假设，肿瘤中携带DNA损伤修复（DDR）基因改变的患者可能对LuPSMA的效果更敏感。已有数项回顾性研究探讨了基因组学与LuPSMA之间的关系，其中规模最大的一项研究发现，DDR改变的存在与LuPSMA治疗后更好的临床结局相关。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）治疗是另一种对携带特定DDR基因突变的患者有效的治疗方式，目前已有数种PARPi药物获批用于伴有同源重组修复（HRR）通路基因改变的mCRPC患者。虽然这些药物疗效显著，但耐药性终究会发生，通常是由于HRR基因突变的回复突变或其他补偿性DNA修复通路的激活导致HRR功能恢复。因此，这些分子事件可能会促进包括LuPSMA在内的其他DNA损伤疗法之间产生交叉耐药性。

近日，来自美国华盛顿大学、加州大学旧金山分校、威斯康星医学院等机构的研究人员探讨了PARPi暴露是否会降低后续LuPSMA治疗的疗效。

 

 

这是一项回顾性研究，共纳入了100例携带符合PARPi治疗条件的HRR基因变异并接受LuPSMA治疗的患者。研究人员比较了未接受过PARPi治疗（PARPi-N）和接受过PARPi治疗（PARPi-T）的患者在LuPSMA治疗下的临床结局，包括PSA下降50%的应答率、PSA无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，研究人员针对最常见的HRR基因变异（BRCA2和ATM）进行了亚组分析。

结果显示，尽管PARPi-N组（n=47）和PARPi-T组（n=53）在LuPSMA治疗下的PSA下降50%的应答率相似，但PARPi-N组的PSA PFS更长（9.1个月 vs 4.8个月；p=0.037）。在携带BRCA2基因变异的患者中，PARPi-N组的PSA下降50%的应答率更高（89% vs 35%；p=0.009），PSA PFS更长（14个月 vs 2.9个月；p=0.026），OS也有延长趋势（19个月 vs 5.3个月；p=0.10）。在携带ATM基因变异的患者中，PARPi暴露对LuPSMA治疗结局无影响。本研究的局限性包括回顾性设计以及两组之间先前治疗线的差异。

 

在具有(A-C) ATM和(D-F) BRCA2变异的亚组中，根据既往PARPi治疗情况分层的LuPSMA的临床结果

 

这些结果表明，PARPi暴露与LuPSMA治疗效果较差相关，特别是在携带BRCA2基因变异的患者中。这些发现提示可能存在交叉耐药，并强调了进行前瞻性研究以评估这些药物最佳治疗顺序的必要性。

原始出处：

Raychaudhuri R, Tuchayi AM, Low SK, Arafa AT, Graham LS, Gulati R, Pritchard CC, Montgomery RB, Haffner MC, Nelson PS, Yu EY, Hawley JE, Cheng HH, Mo G, Chen DL, Antonarakis ES, Kilari D, Hope TA, Iravani A, Schweizer MT. Association of Prior PARP Inhibitor Exposure with Clinical Outcomes after 177Lu-PSMA-617 in Men with Castration-resistant Prostate Cancer and Mutations in DNA Homologous Recombination Repair Genes. Eur Urol Oncol. 2025 Feb 6:S2588-9311(25)00002-1. doi: 10.1016/j.euo.2025.01.002. Epub ahead of print. PMID: 39920014.