研究背景： 肺动脉高压（PAH）是一种危及生命的疾病，其特征为肺动脉血压升高及血流的区域性不均匀。由于其潜在的致病机制多种多样，因此在诊断和治疗上面临诸多挑战。传统的体外模型往往无法重现病变肺部的动态机械环境，从而掩盖了 PAH 相关的机制细节，限制了特定分子模式的识别。为了解决这一问题，本研究采用了一种体外剪切应力模型，在模拟生理或病理条件下，探讨 PAH 患者和健康对照者的肺微血管内皮细胞（hPMECs）的转录异质性，以更贴合其生物力学环境。

方法与结果： 本研究将来自 PAH 患者和健康对照者的 hPMECs 分别暴露于静态、低剪切应力（LSS）和高剪切应力（HSS）条件下，并进行整体 RNA 测序分析。尽管随着剪切应力的增加，差异表达基因的数量有所上升，但传统的分组分析显示总体转录差异较小。此外，通路富集分析表明，两组细胞均存在共同的剪切应力诱导反应，这提示标准分析方法可能掩盖了 PAH 相关的特异性变化。更重要的是，深入的降维分析揭示，PAH 患者供体在面对剪切应力增加时表现出显著的个体间变异性，并鉴定出 398 个驱动该转录异质性的关键基因。对这些高变异基因进行无监督聚类分析后，我们能够基于独特的转录组特征将患者进一步分型，每种亚型均与特定的 PAH 相关致病通路组合相关，例如间充质转化、炎症、代谢、细胞外基质重塑及细胞周期/DNA 损伤信号等。值得注意的是，对已发表的 PAH 患者外周血单个核细胞（PBMC）组学数据的重新分析证实，这些高变异基因可作为一种无创、易获取的分子分型策略，具有潜在的临床应用价值。

结论： 研究揭示了 PAH 患者特异性的转录组模式，并提出了一种新的分子亚分类策略。这些发现代表了 PAH 个性化分子诊断迈出的重要一步，并为临床明确分型的 PAH 患者提供了潜在的治疗干预方案。此外，该策略在 PBMC 等临床可获取的细胞群中也具有广泛的应用前景。总体而言，本研究在 PAH 的基础研究和临床转化之间搭建了一座桥梁，为个性化医学在 PAH 领域的应用提供了有力证据。未来，进一步的研究可以结合单细胞组学、多组学整合分析及功能验证实验，以推动 PAH 个性化诊疗方案的真正落地。

原始出处：

Wittig C, König JM, Pan X, Aman J, Bogaard HJ, Yu PB, Kuebler WM, Baum K, Szulcek R. Shear stress unveils patient-specific transcriptional signatures in PAH: Towards personalized molecular diagnostics. Theranostics. 2025 Jan 2;15(5):1589-1605. doi: 10.7150/thno.105729. PMID: 39897541; PMCID: PMC11780538.