2024年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）发布了最新的慢性冠脉综合征（chronic coronary syndrome，CCS）管理指南（以下简称新版《指南》）。新版《指南》在2019版指南基础上进行了系统更新，接下来笔者将从CCS 的概念、筛查评估、治疗方案及长期管理等多个方面进行详细解读。

CCS的概念与意义

2019版指南首次引入了CCS这一术语，定义为除急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）之外冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）的不同发展阶段，即心外膜动脉中的动脉粥样硬化斑块形成导致的阻塞性和/或非阻塞性的病理生理过程。基于病理生理学概念的扩展，新版《指南》对CCS给出了更全面的定义：CCS是指一系列与冠状动脉和/或微循环慢性疾病相关的结构和/或功能异常而引起的临床表现或综合征。这些改变可能导致短暂的、可逆的心肌供需不匹配，从而导致低灌注（缺血），通常由劳累、情绪或其他压力引起，可能表现为心绞痛、其他胸部不适或呼吸困难，或无症状。虽然慢性冠状动脉疾病长期处于稳定状态，但往往是进行性的，随时可能因ACS发展而失控。

与2019版指南提出的临床常见的6种可疑或确诊CCS的情况不同，新版《指南》将其更新为5种类型：1）具有可重复性应激诱发心绞痛或心外膜阻塞性CAD所致缺血的症状性患者；2）在没有心外膜阻塞性CAD的情况下，因血管运动异常或功能/结构性微血管改变导致心绞痛或缺血的患者；3）ACS后或血运重建后的非急性患者；4）患有缺血性或代谢性心衰的非急性患者；5）在影像学检查中偶然发现的心外膜CAD无症状患者。

CCS的病理生理机制是心肌缺血。冠脉狭窄是引起心肌缺血的一个非常重要的原因，但仅仅关注心外膜冠脉狭窄而忽略了其他值得注意的非阻塞性病理生理机制是有局限性的。正如越来越多的证据表明，在心绞痛和心肌梗死患者中，不一定有严重的冠脉狭窄，心肌缺血和心肌梗死都可以在冠脉无严重狭窄的情况下发生。新版《指南》认识到CCS复杂的病理生理过程，指出冠状动脉大血管和微血管异常均可诱发心肌缺血，强调了微血管的病生理意义，提出了非阻塞性冠状动脉心绞痛（angina with non-obstructive coronary artery，ANOCA）与非阻塞性冠状动脉缺血（ischemia with non-obstructive coronary artery，INOCA）的临床亚型。因此这次全新CCS定义强调了全面准确诊断CCS，从而促进CCS的早期筛查与防控。

CCS的筛查与评估

新版《指南》提出了“四步管理法”对疑似CCS的患者进行诊断和治疗。第一步：一般临床评估，重点是评估CCS的症状和体征，区分非心脏原因胸痛，并排除ACS。所需检查包括心电图、基本血液检查、胸部X射线成像和肺功能等。第二步：进一步心脏检查，包括静息时的超声心动图检查排除左心室功能障碍和瓣膜性心脏病。随后评估CAD临床可能性，以决定是否进行进一步非侵入性/侵入性检查。第三步：进行诊断测试，以确立CCS的诊断并评估患者未来发生心血管事件的风险。第四步：调整生活方式和危险因素管理，以及药物治疗。若药物效果不佳或存在高危CAD，则应考虑冠脉血运重建术。若在排除阻塞性CAD后症状仍持续存在，应考虑冠状动脉微血管疾病和血管痉挛的可能性。

确诊CCS最关键的步骤在于进行验前概率评分，新版《指南》强烈支持使用风险因素加权临床验前概率模型来估计检测前发生阻塞性CAD的可能性，从而更精准地判断患者是否需要进一步诊断测试或治疗。如果验前概率≤5%（非常低），不需要进一步检查；5%<验前概率≤15%（低），建议冠脉CT检查；15%<验前概率≤50%（中等），建议冠脉CT或功能成像（心脏磁共振、负荷超声心动图等）；50%<验前概率≤85%（高），建议实施功能成像；验前概率>85%（很高），建议有创冠脉造影。使用这种新的预测模型，发现大约一半的胸痛患者大血管阻塞的可能性非常低（≤5%），因此应推迟进一步的检测；而在2019年ESC指南模型中，只有19%的患者被确定为可能性非常低。

CCS的治疗策略与方案

新版《指南》强调对CCS进行综合管理和个体化管理，包括患者教育、生活方式干预、危险因素控制、药物治疗和血运重建。

1、药物治疗

药物治疗策略涉及抗栓、降脂、抗重构、抗炎等多个方面。CCS抗栓治疗目标和管理策略强调个体化抗栓方案，即根据患者的缺血/出血风险，给予不同的抗栓治疗时长和抗栓强度。与2019版指南相比，新版《指南》引入了出血风险和缺血风险的评估标准。当PRECISE-DAPT评分≥25分或满足ARC-HBR评分1个主要标准或2个次要标准时，即为高出血风险。在缺血风险评估中，特别强调了增加缺血风险的因素，包括：需要药物治疗的糖尿病、复发性心肌梗死、多血管床病变（包括CAD和外周动脉疾病）、任何多支病变CAD、早发家族史（小于45岁）或快速进展性的（2年内出现新病灶）CAD、以及伴随全身性炎症和/或促血栓形成疾病（如艾滋病、系统性红斑狼疮、慢性关节炎、抗磷脂综合征）。此外，缺血风险评估还考虑了来自冠状动脉本身的血栓风险，包括支架植入数量、长度和手术复杂情况。新版《指南》推荐在缺血风险增加而无高出血风险的患者中可考虑在阿司匹林基础上增加第二种抗栓药物作为长期强化抗栓方案以预防缺血性事件，具体为：1）基于DAPT研究结果，阿司匹林与氯吡格雷或普拉格雷的联合使用；2）基于PEGASUS-TIMI 54试验数据（心肌梗死后CCS），替格瑞洛与阿司匹林联用；3）基于COMPASS试验，极低剂量利伐沙班与阿司匹林联用。在单药治疗方面，阿司匹林仍是CCS患者长期抗栓治疗的首选药物；而基于HOST-EXAM研究结果，对于既往心梗或接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的CCS患者，每日服用氯吡格雷75 mg被推荐为阿司匹林单药治疗的安全有效替代方案（Ⅰ，A）。长期氯吡格雷单药治疗获得了最高级别推荐，这与2024年我国发布的《中国慢性冠脉综合征患者诊断及管理指南》基本一致。考虑到HOST-EXAM和OPT-BIRISK等研究大多数在东亚CAD人群中开展，我国CCS指南在部分人群（如缺血、出血双高危的PCI患者），优先推荐使用氯吡格雷。

在血脂管理方面，2019版指南提及CCS患者降脂目标为低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）<1.4 mmol/L且较基线降幅≥50%，但没有给出明确推荐。而新版《指南》对此进一步强化并新增推荐级别，其中对于“血脂双达标”给予了最高级别推荐（Ⅰ，A）；对于复发血栓事件的CCS患者，甚至需要考虑更为严格的LDL-C控制目标，即<1.0 mmol/L（Ⅱb，B）。指南还推荐最大耐受剂量他汀或高强度他汀作为所有CCS患者的一线降脂药物，同时指出很多CCS患者单独应用他汀不足以实现LDL-C达标，需要联合降脂治疗（如胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、英克司兰等）。此次新版《指南》首次纳入创新小干扰RNA药物英克司兰，其作用机制区别于PCSK9单克隆抗体，基于生物体内天然的RNA干扰机制，上游阻断肝细胞内PCSK9蛋白合成，进而使肝细胞表面LDL受体水平增加，降低血液LDL-C水平。目前，英克司兰已积累较多循证医学证据，既往Ⅲ期临床研究数据显示，英克司兰在中国人群中LDL-C降幅达61%。在ORION-8研究中，部分患者接受治疗最长时间达6.8年，结果证实，长期应用英克司兰的LDL-C达标率约80%，疗效持久、稳定且安全性良好。

新版《指南》指出，在CCS患者中，如果存在高血压、糖尿病或心衰等特定合并症，推荐使用ACEI或ARB；还新增介绍了ARNI（沙库巴曲缬沙坦）的益处：对于LVEF≤35%患者，沙库巴曲缬沙坦被证实较ACEI更显著降低心衰住院和心血管死亡风险。而且，沙库巴曲缬沙坦可通过降低左室壁压力和改善冠脉循环，来减少心肌缺血。事后分析也证实，沙库巴曲缬沙坦较ACEI可显著降低冠脉事件。

新版《指南》还新增对SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的推荐，对于2型糖尿病合并CCS患者，无论其基线或目标HbA_1c如何，也无关降糖药物的使用，均建议使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，以降低心血管事件风险（Ⅰ，A）。

此外，新版《指南》提升了抗炎治疗在CCS综合管理中的地位，基于CANTOS、COLCOT和LODOCO2等研究结果，推荐在患有CAD的CCS患者中可考虑使用低剂量秋水仙碱（每日0.5 mg）以减少心肌梗死、卒中和血运重建的风险（Ⅱa，A）。

2、血运重建

新版《指南》建议，根据个人情况、冠脉解剖结构、手术因素、左室射血分数、患者偏好和预期结局来选择最适合的血运重建策略（Ⅰ，C）。对于多支冠脉病变CCS患者，尤其是罹患糖尿病或左室射血分数降低的患者，冠状动脉旁路移植术或较PCI更可取（Ⅰ，A）。但是相比于2019版指南，新版《指南》对PCI的推荐等级获得一定程度的提升。处理左主干合并多支血管病变时，2019版指南不推荐对SYNTAX评分≥33分的左主干病变行PCI（Ⅲ，B），而新版《指南》则建议对于外科手术风险高的左主干病变患者，PCI可能优于单纯药物治疗（Ⅱb，B）。2019版指南建议处理SYNTAX评分0~22分的糖尿病合并三支血管病变时，可以考虑行PCI（Ⅱb，A），SYNTAX评分>22分的糖尿病合并三支血管病变，不推荐PCI（Ⅲa，A）；而新版《指南》则建议对于外科手术风险极高危的糖尿病合并多支血管病变患者，应考虑PCI而非单纯药物治疗，以减少症状和不良结局（Ⅱa，B）。此外，新版《指南》肯定了腔内影像学指导PCI血运重建的即刻和远期获益，推荐针对冠脉解剖结构复杂的病变，尤其是左主干、真性分叉和长病变患者，应在血管内超声或光学相干断层成像指导下行PCI（Ⅰ，A）。

综上，药物治疗和血运重建是CCS的两大治疗策略，新版《指南》也建议临床上应遵循个体化治疗原则。随着抗栓、降脂、抗炎等治疗药物的发展，药物保守治疗的患者生存率有显著提高，使得早期侵入性治疗的获益证据不明显。然而，血运重建仍是重要的治疗手段，特别是针对高危的阻塞性CAD患者，不仅可缓解症状，而且能够预防自发性心肌梗死和心源性死亡风险。近期研究显示，PCI在最少或无抗心绞痛治疗情况下，较安慰剂更能缓解稳定性心绞痛患者症状，证实血运重建的有益效果。

ANOCA/INOCA的诊断流程

新版《指南》明确了CCS不仅由大动脉阻塞引起，也可由小血管功能障碍（微循环）引起。超过半数的疑似CCS患者可能患有由冠脉痉挛或微循环功能障碍引起的ANOCA/INOCA。我国2024年CCS指南也明确微血管性心绞痛是CCS的一个重要类型。由于此类情况很少得到及时、准确诊断，导致患者无法获得针对性治疗，进而造成心绞痛反复发作、生活质量下降，以及短期和长期的心血管不良后果。新版《指南》细化了 ANOCA/INOCA 的诊断流程，为其管理提供了更为精准的临床路径。

对疑似 ANOCA/INOCA 的个体，新版《指南》建议采用乙酰胆碱和腺苷进行侵入性功能性冠状动脉检测，能够进一步区分以下内因分型：1）内皮功能障碍；2）血管舒张受损（表现为冠状动脉血流储备降低和/或微血管阻力增高）；3）心外膜血管痉挛性心绞痛；4）微血管痉挛性心绞痛；5）内因分型组合；6）模棱两可的反应，即心绞痛症状不符合任何内因分型标准。最后再根据不同内因分型，启动适当的治疗，可以更加精准有效地提供个体化管理。

CCS的长期随访与护理

新版《指南》新增长期随访和护理章节，明确提出指南指导的药物是有效管理CCS和预防后续心血管事件的关键，但效果取决于患者对治疗的依从性和持久性。提高CCS患者的长期依从性是一个多维度、综合性的挑战。指南建议利用智能设备、简化用药方案、加强患者教育、多专业团队和家庭共同参与等措施，更智能、更简单地提高患者对健康生活方式和医疗治疗的依从性。

总结

2024年ESC慢性冠脉综合征管理指南在风险评估、诊断流程、治疗策略等方面提供了更加详细和个性化的建议，诊疗新理念、新模式标志着对CCS患者临床管理的进一步提升和细化，彰显了心血管疾病管理领域的重大进步。新版《指南》为我国CCS诊治的临床实践提供了重要的指导价值，期待随着对CCS理解的加深和新治疗方法的应用，可以为CCS患者提供更全面的心血管保护，早日迎来我国居民心血管事件的拐点。