CAR-T相关小肠结肠炎

对于CAR-T细胞疗法，常见的免疫效应细胞（IEC）相关不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），而罕见的毒性包括ICE相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）和晚发性神经毒性。在过去的五年中报道了3例CD19 CAR-T治疗后发生的结肠炎，表现为水样腹泻。

美国11家中心开展回顾性研究，对商业化idecabtagene vicleucel（ide-cel）或ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）治疗后的腹泻、小肠结肠炎或结肠炎病例进行分析，报道了1287例多发性骨髓瘤（MM）患者CAR-T治疗后14例（1.2%）IEC相关小肠结肠炎及其治疗情况，也是CAR-T治疗后IEC相关小肠结肠炎的最大样本报道，近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究结果

1287例MM患者接受CAR-T治疗后有14例发生IEC相关小肠结肠炎，总体发病率为1.2% （idecabtagene vicleucel为0.2%，ciltacabtagene autoleucel为2.2%）。患者在 CAR-T 治疗后中位92.5天（范围：22-210天）和细胞因子释放综合征消退后中位85天开始出现急性发作症状（通常为非出血性3+级腹泻），感染检查结果为阴性。所有病例的腹泻均为≥3级，71%的患者（n=10）报告并发腹痛。CT（n=13）显示43%的病例（n=6）出现小肠或大肠炎症，包括2例弥漫性结肠肺病（图1A）。结肠活检（图1B、C）通常显示内镜下溃疡，组织学证据显示隐窝脱落和细胞凋亡活性增加。十二指肠活检（图1D-F）通常显示绒毛钝化（villous blunting）和上皮内淋巴细胞增加。

对cilta-cel细胞中发现的驼源V_HH区域进行基于抗体的检测，多重免疫荧光和免疫组化染色显示CAR转导的T细胞（部分为CD8阳性部分阴性）浸润到十二指肠固有层（lamina propria）（图2）。

10例患者 (71%) 在症状发作后中位25.5天开始全身皮质类固醇（包括口服泼尼松和静脉甲泼尼龙）治疗，40%的患者症状改善；6例患者根据ASCO指南接受英夫利西单抗治疗，3例患者接受维得利珠单抗治疗，分别使50%和33%的皮质类固醇难治性患者获得改善。腹泻发作后中位随访187天，4例患者腹泻消退，5例患者持续，5例患者 (36%) 死于肠穿孔(n=3)或治疗后出现的败血症(n=2)。

总结

总之，IEC相关小肠结肠炎是 CAR-T 治疗后一种独特但罕见的并发症，特征为非出血性腹泻，通常在输注后1-3个月发作，此时一般已经出院。全面的诊断检查至关重要，包括评估潜在的T细胞恶性肿瘤，并与胃肠病学专家进行适当的管理。在 CAR-T 后早期使用英夫利西单抗或维得利珠单抗可加速症状消退，并降低对大剂量皮质类固醇的依赖。

进一步研究IEC相关小肠结肠炎的发病机制对于理解该新型并发症至关重要，特别是考虑到该队列中超过三分之一（5/14）的患者死于IEC相关性小肠结肠炎或与治疗相关的免疫损害。

参考文献

Fortuna, G.G., Banerjee, R., Savid-Frontera, C. et al. Immune effector cell-associated enterocolitis following chimeric antigen receptor T-cell therapy in multiple myeloma. Blood Cancer J. 14, 180 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01167-8