筛选已有药物文库是一种有效且安全的策略，能够改善免疫治疗中低反应率和耐药性问题。

2024年9月16日，中南大学彭聪及陈湘共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Eravacycline improves the efficacy of anti-PD1 immunotherapy via AP1/CCL5 mediated M1 macrophage polarization in melanoma”的研究论文。越来越多的证据表明，抗生素的会降低抗PD1免疫疗法在肿瘤治疗中的有效性，但该研究通过药物文库筛选发现一种抗生素药物（Eravacycline，ERV）能够提高抗PD1免疫疗法在黑色素瘤中的治疗效果。

ERV给药显著抑制了黑色素瘤细胞的生长，且促进M1巨噬细胞极化。同时，ERV通过损伤线粒体来诱导细胞自噬，增强ROS产生，随后激活p38或JNK1/2，提高AP1与CCL5启动子的结合，从而增强CCL5分泌。敲除Ccl5基因减弱了黑色素瘤细胞中ERV触发的M1巨噬细胞极化。临床分析显示，CCL5的高表达与黑色素瘤患者预后改善、抗PD1治疗效果增强存在正相关。正如预期的那样，ERV提高了抗PD1的疗效。总体而言，该研究证实ERV通过促进M1巨噬细胞极化来增强黑色素瘤抗PD1免疫治疗效果，为提高黑色素瘤抗PD1免疫疗法的有效性提供了方法。

肿瘤免疫微环境导致免疫治疗中无反应性和耐药性的出现，其包括肿瘤细胞本身、效应免疫细胞（CD8T、NK细胞等）和免疫抑制细胞群，如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Tregs）。免疫抑制细胞在肿瘤细胞周围形成盾状的“盔甲”，阻止免疫效应细胞的攻击，从而导致无反应性或耐药性。因此，重塑TME是提高免疫治疗效果或克服耐药性的有效方法。此类免疫抑制细胞中，肿瘤相关巨噬细胞对免疫逃逸和耐药的发生起重要作用。一般来说，巨噬细胞分为M1和M2亚型，M1巨噬细胞在急性炎症反应中起关键作用并有益于抗肿瘤，而M2巨噬细胞在促癌和免疫抑制中发挥关键作用。

先前的研究表明，M2巨噬细胞可通过抑制T细胞毒性促进抗PD-1/PD-L1治疗耐药性的产生。此外，肿瘤衍生的分泌因子通过诱导巨噬细胞M2极化加速肿瘤进展。然而，尚未完全清楚肿瘤细胞分泌信号与巨噬细胞相互作用并影响免疫治疗的具体机制。

图1  ERV诱导黑色素瘤细胞自噬死亡（摘自Biomaterials ）

联合疗法已成为提高癌症治疗效果和克服治疗耐药性的有效方法。研究表明，BRAFi/MEKi与免疫检查点阻断（ICB）免疫疗法的联合使用可将黑色素瘤患者耐药性的发生率从60%-70%降低到40%-50%。“老药新用”已成为新型抗肿瘤药物研究中的普遍策略，利用了先前涉及明确表征的药物制剂和已建立的安全数据研究，能够更快启动临床试验。如已发现降糖药二甲双胍和抗炎药阿司匹林对多种肿瘤类型具有治疗作用，二甲双胍显著提高了肿瘤疫苗治疗黑色素瘤和肺癌的有效性。此外，低剂量阿司匹林的给药可降低卵巢癌的风险，并且与前列腺癌死亡率呈负相关。

该研究筛选了众多FDA药物，发现一种四环素类抗生素（Eravacycline，ERV）具有显著的抗肿瘤作用，并增强了抗PD1治疗的效果。ERV是一种新型全合成氟环素抗生素，用于治疗腹腔内感染等严重疾病。该研究发现ERV通过线粒体损伤诱导肿瘤细胞自噬死亡和随后的ROS生成，还能激活ROS-AP1-CCL5信号传导诱导巨噬细胞向M1巨噬细胞极化，最终提高抗PD1免疫疗法在黑色素瘤中的疗效。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224003491?via=ihub