膝关节骨关节炎(KOA)是一种常见的骨关节炎类型，其临床表现包括慢性膝关节疼痛、活动受限和功能障碍。KOA影响全球约16%的人口，2020年新病例数达到8670万。因此，KOA严重导致残疾，造成巨大的社会和经济负担，并对全球公共卫生构成重大挑战。膝关节骨关节炎的发病机制尚不清楚。以往的观察性研究发现，越来越多的证据表明，教育水平、经济水平、代谢综合征、原发性高血压、甲状腺功能障碍、饮食、热饮温度、身高、心理和精神疾病(如压力、抑郁和焦虑)等危险因素与KOA的发病机制有关。尽管存在这种关系，但从传统流行病学观察性研究中获得的因果关系可能具有挑战性，不能作为可靠的证据，因为残留的混杂因素和反向因果关系可能导致传统观察性研究的偏倚。同时，大样本随机对照研究既昂贵又耗时，难以在实践中应用。

孟德尔随机化(MR)是一种推断遗传流行病学因果关系的新兴方法，它为推断风险因素和结果之间的因果关系提供了可靠的证据，使用全基因组关联研究(GWAS)的遗传变异作为工具变量(IV)。由于人类遗传变异具有随机分配、不可逆性和固定性的特点，MR可以有效地避免混杂因素和反向因果关系的影响。因此，单变量MR可用于估计各危险因素与KOA之间的直接因果关系。多元核磁共振是核磁共振的扩展，在避免未观察到的混杂因素和碰撞偏差方面具有很大的优势。即使单核苷酸多态性(SNP)与多次暴露相关，它也可以评估直接影响。多变量MR也可用于推断危险因素与KOA之间的潜在因果关系以及中介因素的影响。

因此，本研究拟从基因遗传的角度，利用MR探讨甲状腺功能障碍、文化程度、经济收入、MS、原发性高血压、饮食、身高、热饮温度、心理和精神障碍(紧张、抑郁、焦虑)与KOA的关系。

方法:数据来自已发表的全基因组关联研究(GWAS)数据库。以与危险因素相关的遗传变异为工具变量，以KOA为结果，进行双样本孟德尔随机化(MR)分析。首先采用方差逆加权作为主要的MR分析方法，然后进行一系列敏感性分析，综合评价两者之间的因果关系。

孟德尔随机化研究设计过程示意图。(A)孟德尔随机化流程图。(B)危险因素和KOA的单因素双样本孟德尔随机化分析。(C)危险因素和KOA的多变量孟德尔随机化分析。SNP，单核苷酸多态性;KOA，膝关节骨关节炎;孟德尔随机化。

单变量孟德尔随机化结果显示KOA与其危险因素之间的因果关系。蓝菱形和误差线分别表示比值比和95%置信区间。OR，比值比。

多变量孟德尔随机化结果表明KOA与其危险因素之间存在直接的因果关系。蓝菱形和误差线分别表示比值比和95%置信区间。OR，比值比。