前言

疫苗自问世以来已经彻底改变了这个世界，在疫苗使用覆盖率高的国家，许多以前造成大多数儿童死亡的疾病基本上已经消失。据世界卫生组织估计，目前的免疫计划每年挽救了数百万人的生命，显著降低5岁以下儿童的死亡率，从1990年的每千人93例死亡降低到2018年的每千人39例死亡。

疫苗利用了高度进化的人类免疫系统对病原体抗原的反应和记忆的非凡能力。然而，免疫学迄今为止对疫苗开发并没有太大贡献，因为我们今天使用的大多数疫苗都是根据经验开发和测试的。很明显，为难以靶向的病原体开发新疫苗面临着重大挑战。为此，我们迫切需要更好地了解保护性免疫，以开发针对难以靶向的病原体（如结核分枝杆菌）和抗原可变病原体（如艾滋病毒）的疫苗，控制威胁全球卫生安全的疫情（如新冠肺炎或埃博拉），并研究如何在衰老的免疫系统中恢复免疫反应，以保护不断增长的老年人免受传染病的侵害。

疫苗里有什么？

疫苗是一种生物产品，可用于安全地诱导免疫反应，从而在随后暴露于病原体时对避免感染或疾病提供保护。为了实现这一点，疫苗必须含有源自病原体或合成产生的抗原，以代表病原体的成分。大多数疫苗的基本成分是一种或多种蛋白质抗原，可诱导提供保护的免疫反应。此外，多糖抗原也可以诱导保护性免疫反应，是自20世纪80年代末以来为预防几种细菌感染而开发的疫苗的基础，如肺炎链球菌引起的肺炎和脑膜炎。

疫苗通常分为活疫苗或非活疫苗，以区分那些含有相关病原生物的减毒复制株的疫苗与那些只含有病原体成分或灭活的疫苗。除了“传统”的活疫苗和非活疫苗，在过去几十年中还开发了多种平台，包括病毒载体、基于核酸的RNA和DNA疫苗以及病毒样颗粒。

活疫苗和非活疫苗之间的区别很重要。前者有可能在免疫功能受损的个体中以不受控制的方式复制，导致其使用受到一些限制。相比之下，非活疫苗对免疫功能低下的个体没有风险。开发活疫苗是为了使其在免疫活性宿主中充分复制，产生强大的免疫反应，但不会导致显著的疾病表现。在疫苗病原体的足够复制以诱导强大的免疫反应和病原体的足够衰减以避免症状性疾病之间存在权衡。出于这个原因，一些安全的减毒活疫苗需要多次接种，并诱导相对短暂的免疫力，而其他减毒活疫苗可能会诱导一些轻微的疾病，例如接种麻疹疫苗后，约5%的儿童会出现皮疹。

非活疫苗的抗原成分可以是杀死的整个生物体、来自生物体的纯化蛋白、重组蛋白或多糖。类毒素疫苗（例如破伤风和白喉疫苗）是从病原体中纯化的甲醛灭活的蛋白质毒素。非活疫苗通常与佐剂结合，以提高其诱导免疫反应的能力。只有少数佐剂在获得许可的疫苗中常规使用。然而，佐剂的组合正在稳步扩大，尽管人们对佐剂的作用机制仍不完全了解，但越来越多的证据表明，通过添加向先天免疫系统提供危险信号的新型佐剂，可以增强免疫反应和保护作用。

疫苗中也含有其他成分，作为防腐剂、乳化剂（如聚山梨醇酯80）或稳定剂（如明胶或山梨醇）。除了对这些成分过敏的情况外，没有证据表明疫苗的这些微量成分对人类健康有风险。

疫苗诱导产生抗体

适应性免疫反应由产生抗体的B细胞（体液免疫）和T细胞（细胞免疫）介导。所有常规使用的疫苗，除了BCG，都被认为主要通过诱导抗体来提供保护。有相当多的支持性证据表明，各种类型的功能性抗体在疫苗诱导的保护中很重要。

抗体或相关免疫成分存在某些已知免疫缺陷的个体特别容易感染某些病原体，这可以帮助深入了解保护免受特定病原体感染所需的抗体特征。例如，补体系统缺乏的个体特别容易感染由脑膜炎奈瑟菌感染引起的脑膜炎球菌病，因为这种感染的控制取决于补体介导的细菌杀伤。

此外，有明确的证据表明，肌肉内或静脉内输注外源性抗体可以提供预防某些感染的保护。最明显的例子是母体抗体在胎盘上的被动转移，这为新生儿提供了抵御多种病原体的保护。母亲接种百日咳、破伤风和流感疫苗就是利用这一重要的保护性适应来降低婴儿出生后不久的疾病风险，这清楚地证明了抗体在预防这些疾病中的作用。

疫苗需要T细胞的辅助

尽管大多数证据表明抗体是疫苗接种后诱导杀菌免疫的关键介质，但大多数疫苗也会诱导T细胞反应。除了T细胞在帮助淋巴结中的B细胞发育和抗体产生方面的作用外，T细胞在保护中的作用尚不明确。

传统上，T细胞被分类为细胞毒性T细胞或辅助性T细胞。辅助T细胞（TH细胞）的亚型可以通过它们的细胞因子产生谱来区分。TH1和TH2细胞分别对建立细胞免疫和体液免疫至关重要，其他TH细胞亚型包括TH17细胞（对肠和肺等粘膜表面的免疫很重要）和滤泡辅助T细胞（对产生高亲和力抗体很重要）。研究表明，通过从暴露于肺炎链球菌的供体小鼠转移T细胞，可以实现对小鼠携带肺炎链球菌的保护性免疫，这表明有必要对T细胞介导的免疫进行进一步研究，以更好地了解T细胞反应的性质，从而提高保护性免疫。

简单来讲，抗体在预防感染方面具有主要作用，而细胞毒性T细胞是控制并清除已建立的感染所必需的。

疫苗诱导保护的特征

随着我们对疫苗的免疫学理解的发展，这种保护作用在很大程度上表现在抗体的产生上。而疫苗诱导保护的另一个重要特征是诱导免疫记忆。一些疫苗除了预防疾病外，还可以预防无症状感染或定植，从而减少病原体的侵入，减少其进一步传播，建立群体免疫。一些疫苗还可能通过刺激先天免疫系统激活状态的长期变化，从而改变对未来不同病原体感染的反应性，即所谓的非特异性效应。

免疫记忆

初次接种疫苗后，循环中的抗体水平会下降，通常低于保护所需的水平。免疫记忆是否能防止未来遇到病原体而患病，取决于感染的潜伏期、记忆反应的质量以及记忆B细胞诱导的抗体水平。如果病原体暴露和症状出现之间有很长的潜伏期，高于记忆B细胞产生大于保护阈值的抗体滴度所需的天数，记忆反应可能足以抵御疾病发生。如果病原体潜伏期短，并且在抗体水平达到保护阈值之前迅速发作，那么记忆反应可能不足以预防疾病。而在某些情况下，初次接种疫苗后的抗体水平是始终保持在保护阈值以上，可以提供终身免疫力。

群体免疫

尽管通过疫苗接种对个人的直接保护一直是大多数疫苗开发的重点，并且对证明新疫苗的效力至关重要。但另一方面，疫苗诱导保护的一个关键附加组成部分是群体免疫，或者更准确地说是“群体保护”。

疫苗不能直接保护人群中的每一个人，因为有些人由于各种原因没有接种疫苗，而另一些人尽管接种了疫苗，也没有产生免疫反应。然而，幸运的是，如果一个群体中有足够多的人接种了疫苗，并且如果疫苗接种不仅防止了疾病的发展，而且还防止了感染本身，病原体的传播可以被中断，疾病的发生率可以比预期的进一步下降，这是对原本易受感染的个人的间接保护的结果。

预防感染与疾病

疫苗是否能预防感染，或者更确切地说，是否能预防病原体感染后的疾病发展，通常很难确定，但更好地理解这一区别可能会对疫苗设计产生重要影响。

BCG疫苗可以作为一个例子：接种卡介苗可以预防儿童的严重疾病表现，如结核性脑膜炎和粟粒性结核病。动物研究表明，接种卡介苗可以减少由T细胞免疫介导的结核分枝杆菌在血液中的传播，从而清楚地表明，接种疫苗对感染后疾病的发展具有保护作用。更好地了解这种保护性先天免疫反应的诱导产生，使其能够应用于其他病原体，这对未来的疫苗开发将非常有价值。

非特异性影响

有证据表明，某些疫苗的免疫会影响免疫系统，导致免疫反应性发生变化，从而增加对无关病原体的保护。这一现象在与BCG和麻疹疫苗的关系中得到了很好的体现。几项研究表明，当这些疫苗用于幼儿时，全因死亡率显著降低，远远超出了结核病或麻疹死亡人数减少的预期影响。这些非特异性影响在高死亡率环境中可能特别重要。

尽管已经提出了几种免疫机制，其中最合理的是接种疫苗后先天免疫细胞会发生表观遗传学变化，但在人类中没有明确的研究将免疫后的免疫变化与重要的临床终点联系起来。目前尚不清楚如何调整目前的免疫接种计划，通过非特异性效果来改善人群保护。

疫苗的安全性和副作用

现有数据表明，疫苗作为保护人类健康的干预措施是非常安全的。疫苗的开发受到严格控制，许多国家都有健全的上市后监测系统，这些系统的目标是在发生之前发现这些副作用。这可能会使疫苗开发过程相当费力，但也是合适的，因为与大多数药物不同，疫苗是用于健康人群的预防，而不是治疗疾病。

疫苗常见的副作用是众所周知的，包括注射部位疼痛、红肿和一些全身症状，如发烧、不适和头痛。所有这些副作用，发生在前1-2 次接种后几天，反映了导致疫苗诱导保护成功的炎症和免疫反应。与疫苗所保护的疾病的高发病率和死亡率相比这些副作用都微不足道。

疫苗的严重副作用非常罕见，过敏反应是胃肠外疫苗最常见的罕见副作用，发生率低于百万分之一。明确已知过敏原的个人应避免接种可能在特定过敏原的生产过程中留下这些产品痕迹的疫苗。尽管大多数过敏反应病例事先无法预测，但由训练有素的医护人员接种疫苗，则很容易控制。

疫苗未来开发的方向

有几种重要疾病需要新疫苗来降低全球发病率和死亡率，这些疾病可能在高收入和低收入国家都有市场，包括B组链球菌、呼吸道合胞病毒和巨细胞病毒的疫苗。新疫苗开发的另一条主线是对抗医院获得性感染，特别是与伤口感染相关的抗生素耐药性革兰氏阳性菌和各种革兰氏阴性菌。

另外，疫苗开发的最大增长领域可能是老年人，目前很少有专门针对这一人群的产品。随着老年人口的大幅增长，预防这一人群的感染应成为公共卫生的优先事项。更好地了解免疫衰老以及如何改善老年人的疫苗反应，是当今免疫学家面临的一大挑战。

在接下来的几年里，需要克服的重要挑战是基因多样性，需要更广泛的免疫反应，包括T细胞来预防结核病和疟疾等疾病，以及需要迅速应对新发病原体和疫情。传统上，疫苗开发需要10年以上的时间，但新冠肺炎大流行表明，迫切需要灵活并有助于快速开发、生产和扩大规模的疫苗技术。

克服这些障碍的新技术将包括允许改进抗原递送和生产的简易性和速度的平台，应用结构生物学和免疫学知识来帮助增强抗原设计，以及发现更好的佐剂来提高免疫原性。新的平台包括病毒载体疫苗和基于核酸的疫苗。抗原呈递细胞，如树突状细胞、基于T细胞的疫苗和细菌载体也在探索中，但仍处于用于对抗感染性病原体的早期开发阶段。

除了上述新型疫苗平台外，目前正在努力开发改进抗原递送方法，如脂质体、聚合物颗粒、无机颗粒、外膜囊泡和免疫刺激复合物。这些方法有可能显著增强对病原体的免疫反应。此外，创新的递送方法，如微针贴片，正在开发中，其潜在优点是提高了热稳定性，易于递送，疼痛最小，给药和处置更安全。通过微针贴片递送的灭活流感疫苗在I期试验中显示出良好的耐受性和免疫原性。

小结

尽管疫苗接种在保护儿童健康方面取得了显著成功，但仍存在重要的知识差距和挑战需要解决。对免疫保护机制的不完全理解以及缺乏克服抗原变异性的解决方案，阻碍了针对艾滋病和结核病等主要疾病的有效疫苗的设计。此外，越来越清楚的是，宿主反应的变化是一个需要考虑的重要因素。新技术和分析方法将有助于了解所涉及的复杂免疫机制，这些知识对设计未来有效的疫苗至关重要。

参考文献：

1.A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol.2021; 21(2): 83–100.