代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)中肝细胞非受体酪氨酸激酶调节的机制仍不清楚。

2024年9月9日，山东第一医科大学时圣彬、重庆第二师范学院谭君、任彦荣、重庆大学王伯初等在Journal of Hepatology在线发表题为“Targeting PYK2 with heterobifunctional T6BP helps mitigate MASLD and MASH-HCC progression”的研究论文，该研究用异双功能T6BP靶向PYK2有助于缓解MASLD和MASH-HCC的进展。

该研究发现T6BP是PYK2的一种新的关键抑制因子，可以减少肝脏脂质积累、促炎因子释放和促纤维化产生，通过泛素连接酶CBL降解PYK2。机制证据表明，T6BP直接靶向PYK2，并阻止其N端FERM结构域触发的二聚化，破坏下游PYK2-JNK信号的过度激活。此外，T6BP有利地招募CBL，一种针对PYK2的特定E3泛素连接酶，形成复合物并降解PYK2。T6BP (F1)是T6BP的一个核心片段，它直接阻断PYK2的N端FERM结构域相关二聚化，然后当T6BP募集CBL介导的PYK2降解以典型的T6BP依赖的方式通过甲状腺素结合球蛋白(TBG)地面载体特异性表达时。在饮食啮齿动物模型中，这抑制了MASH、代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)相关HCC (MASH-HCC)和代谢综合征的进展。该研究首次基于T6BP核心片段的肽蛋白水解靶向嵌合体(P-PTC)作为靶向募集针对代谢紊乱(如MASH)的CBL的配体已经被设计并在动物模型中得到验证。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的发病率在全球范围内迅速增加。MASH已成为一种重要的肝脏疾病，对肝细胞癌(HCC)有重要影响。尽管它具有全球性的影响，但MASH的发病机制在很大程度上仍然未知。目前，一些潜在的临床前药物在临床试验中失败，这表明MASH涉及复杂的分子机制。令人欣慰的是，甲状腺激素受体-β (THR-β)的口服部分激动剂resmetirom (Rezdiffra)成为美国FDA批准的首个用于治疗非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎。尽管如此，其他临床前药物的失败也凸显了进一步研究确定MASH发展的分子调节因子和开发更有效治疗方法的必要性。

蛋白酪氨酸激酶2 β (PYK2)是一种非受体酪氨酸激酶，是一种多功能调节剂，在多种细胞过程中起着至关重要的作用。最近的研究表明PYK2与肝脏相关疾病有关，特别是在脂质代谢、炎症和肝硬化的背景下。了解PYK2在这些途径中的可能参与，对于开发靶向治疗策略来对抗肝脏疾病具有很大的希望。PYK2已被证明通过与参与脂质稳态的关键分子的相互作用影响肝脏中的脂质代谢。激活的PYK2与甾醇调节元件结合蛋白-1c (SREBP-1c)正相互作用，SREBP-1c是一种控制肝细胞脂肪生成基因表达的转录因子。发现这种相互作用增强了SREBP-1c的转激活潜能，导致肝脏脂肪生成和甘油三酯积累增加。此外，PYK2能够通过激活mTORC1信号通路促进肝脏脂肪变性，从而增强脂肪生成并抑制脂肪酸氧化。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

该研究发现T6BP是一种新的有效的PYK2抑制剂。T6BP，尤其是它的F1片段，通过直接与PYK2相互作用，阻碍了其N端FERM结构域引发的二聚化，从而阻碍了MASH的进展。这种干扰抑制了PYK2-JNK和p38信号通路的过度激活，从而减轻了MASH病理。同时，T6BP作为支架将泛素连接酶CBL吸引到PYK2上，阻止其二聚化，从而增强K48相关的泛素化和随后的PYK2降解。该研究揭示了治疗脂肪性肝炎的潜在新治疗途径，并为针对这一全球流行疾病的药物开发提供了有价值的见解。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02538-8/abstract