黑色素瘤的发病率及致死率在近十年内逐渐增高，全球平均每年新发16万例，死亡48000例。其中，我国每50万癌症死亡人群中，约1例为黑色素瘤死亡。黑色素瘤过去一直以手术切除为主要治疗手段，但预后不佳。近年来，药物治疗已成为黑色素瘤的重要治疗方式之一，药物治疗的效果好、副作用少。在全球已上市的抗体中，纳武利尤单抗（Nivolumab，O药）是全球首个获得批准用于临床的PD-1抑制剂，伊匹木单抗（Ipilimumab，Y药）是首个获批的免疫检查点抑制剂，但是目前对于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单独使用纳武利尤单抗治疗黑素瘤已经用于临床多年。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗比伊匹木单抗有更持久的临床效益，且两药联合使用优于纳武利尤单抗单药治疗。但是远期的结果尚不清楚。

CheckMate 067是一项双盲、随机、III期研究，本研究纳入在2013年7月至2014年3月期间入组的1296例患者中，945例以前未经治疗的不可切除的三期或四期黑色素瘤患者随机接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（n=314）、纳武利尤单抗单药治疗（n=316）、伊匹木单抗单药治疗（n=315）。主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、联合组和纳武利尤单抗组的疗效与安全性比较（描述性分析），对黑色素瘤特定生存（MSS）也进行了评估。

经过至少 10 年的随访，nivolumab 联合 ipilimumab 治疗组的中位总生存期为 71.9 个月，nivolumab 治疗组的中位总生存期为 36.9 个月，而 ipilimumab 治疗组的中位总生存期为 19.9 个月。nivolumab 联合 ipilimumab 治疗组的死亡风险比为 0.53（95% 置信区间 [CI]，0.44 至 0.65），而 nivolumab 治疗组的死亡风险比为 0.63（95% CI，0.52 至 0.76）。nivolumab 联合 ipilimumab 治疗组的黑色素瘤特异性中位生存期超过 120 个月（未达到，试验结束时 37% 的患者存活），nivolumab 治疗组的中位总生存期为 49.4 个月，而 ipilimumab 治疗组的中位总生存期为 21.9 个月。

nivolumab 联合伊匹单抗组的 10 年总生存率为 43%，nivolumab 组为 37%，伊匹单抗组为 19%。与伊匹单抗相比，纳武单抗加伊匹单抗的死亡风险比为 0.53（95% CI，0.44 至 0.65），与伊匹单抗相比，纳武单抗的死亡风险比为 0.63（95% CI，0.52 至 0.76）。在描述性分析中，与纳武单抗相比，纳武单抗加伊匹单抗的死亡风险比为 0.85（95% CI，0.69 至 1.05）。

在 3 年内存活且无进展的患者中，使用 nivolumab 加 ipilimumab 治疗的 10 年黑色素瘤特异性生存率为 96%，使用 nivolumab 治疗的 10 年黑色素瘤特异性生存率为 97%，使用 ipilimumab 治疗的 10 年黑色素瘤特异性生存率为 88%。

图 1意向治疗人群中的总生存期、黑色素瘤特异性生存期和无进展生存期。

与伊匹单抗组相比，纳武单抗加伊匹单抗组和纳武单抗组的黑色素瘤特异性生存期在数值上更长（图 1B）。纳武单抗联合伊匹单抗治疗组的黑色素瘤特异性中位生存期超过 120 个月（未达到 [NR]；95% CI，71.8 至 NR）（试验结束时 37% 的患者存活），纳武单抗治疗组的黑色素瘤特异性中位生存期为 49.4 个月（95% CI，35.1 至 119.4），伊匹单抗治疗组的黑色素瘤特异性中位生存期为 21.9 个月（95% CI，18.1 至 27.4）。纳武单抗联合伊匹单抗治疗组的 10 年黑色素瘤特异性生存率为 52%，纳武单抗治疗组的黑色素瘤特异性中位生存率为 44%，伊匹单抗治疗组的黑色素瘤特异性中位生存率为 23%。整个试验期间的死亡情况（包括黑色素瘤死亡）汇总见表 S3。随访 5 年之后共报告 61 例死亡，其中 39 例死于黑色素瘤（nivolumab 加 ipilimumab 组 13 例，nivolumab 组 11 例，ipilimumab 组 15 例）（表 S4）。

10 年后，在根据 BRAF 突变状态（图 2 和图 3）和 PD-L1 表达（图 S2）分层的亚组中，以及在其他预先指定的亚组中（图 S3A、S3B、S4A 和 S4B），nivolumab 加 ipilimumab 组和 nivolumab 组的总生存期和黑色素瘤特异性生存期均比 ipilimumab 组长。此外，在总生存期和黑色素瘤特异性生存期方面，两种含 nivolumab 的疗法的益处相似，但在大多数亚组中，nivolumab 加 ipilimumab 在不同程度上优于 nivolumab。

尽管过去 15 年在晚期黑色素瘤治疗方面取得了进展，但仍然存在重大差距，包括含伊匹单抗的疗法中观察到的治疗相关不良事件发生率高于纳武单抗单药疗法。新兴疗法，例如抗 PD-1 和抗淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) 药物联合疗法，可能提供与含伊匹单抗疗法相似的疗效，但副作用更少。7,21 此外，即使采用免疫检查点抑制剂联合疗法，约 40% 的患者对治疗没有反应，一半患者死于黑色素瘤。抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 LAG-3 药物的三联疗法可能比现有的联合疗法更有效，正如 RELATIVITY-048 试验中三联疗法的 48 个月总生存率为 72% 所表明的那样22；然而，需要更大规模的研究来证实这些数据。新型疗法的开发，例如改进的靶向疗法、个性化疫苗和过继细胞转移疗法，为改善晚期黑色素瘤患者的长期预后提供了机会。

与伊匹单抗单药疗法相比，含纳武单抗的疗法继续显示出对晚期黑色素瘤患者的长期生存益处，且没有新的安全信号。这些 10 年数据强调了免疫检查点抑制剂疗法如何帮助改变晚期黑色素瘤患者的长期预后，并强调了对此类治疗有反应的患者治愈的可能性。

原始出处：

Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma，https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2407417