乳腺癌患者死亡大多归因于转移，而肺转移的预后尤其不良，因此寻找潜在的干预靶点至关重要。转化生长因子β（TGF-β）通路在乳腺癌转移中起着至关重要的作用，其中Smad3是关键的介质，通过与不同的辅因子结合发挥特定功能。但参与肺转移的Smad3辅因子尚未发现。

2024年9月3日，医学蛋白质组学国家重点实验室田春艳、王建、山东大学高海东共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“ZNF8 Orchestrates with Smad3 to Promote Lung Metastasis by Recruiting SMYD3 in Breast Cancer”的研究论文，该研究首次建立了乳腺癌细胞中Smad3的相互作用组，并确定了ZNF8是一种新的Smad3辅因子。

此外，结果还揭示了ZNF8与乳腺癌肺转移预后密切相关，并通过参与多个过程特异性地促进TGF-β通路介导的乳腺癌肺转移。机制上，ZNF8与Smad3结合后，通过募集SMYD3来增强H3K4me3修饰并促进肺转移特征基因的表达。BCI121抑制SMYD3可有效阻止ZNF8介导的肺转移。总之，该研究确定了一种促进乳腺癌肺转移的TGF-β/Smad3新型辅助因子，并为乳腺癌肺转移的早期管理引入了潜在的治疗策略。

乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型，也是导致癌症死亡的主要原因，而癌症死亡大多是由远处转移导致的。乳腺癌最易转移的器官是肺、骨、脑和肝。然而，在转移性乳腺癌患者中，肺转移的预后尤其差，死亡率高达60-70%。而且肺转移在早期很难发现，通常在乳腺癌初次诊断后的五年内发生。因此，早期诊断肺转移对于乳腺癌患者的有效治疗至关重要。

研究表明，乳腺癌肺转移的发生可能与上皮间质转化（EMT）、乳腺癌干细胞、肿瘤微环境、肿瘤细胞信号通路异常激活等有关。转化生长因子-β（TGF-β）信号通路与乳腺癌的进展密切相关，在乳腺癌早期，TGF-β通过抑制细胞周期进程、促进癌细胞凋亡，从而发挥抑癌作用；而在肿瘤进展过程中，TGF-β通过促进EMT、侵袭和细胞外基质重塑，调节肿瘤微环境，抑制免疫细胞功能等多种机制促进癌细胞转移。多项研究揭示了TGF-β通路在乳腺癌肺转移中的关键作用，Massague等报道TGF-β通路可能通过诱导ANGPTL4增加肺毛细血管的通透性，促进乳腺癌细胞跨内皮通道。刘等人报道SIRT7通过去乙酰化和促进Smad4降解来调节TGF-β信号传导并抑制乳腺癌转移。然而，TGF-β通路在乳腺癌肺转移中的具体机制仍未完全了解，并且仍然缺乏针对TGF-β通路以抑制乳腺癌患者肺转移的有效治疗方法。

ZNF8 是乳腺癌细胞中一种新的 Smad3 相互作用蛋白，与乳腺癌患者的预后有关（图源自Advanced Science ）

TGF-β信号通路依赖于一系列Smad蛋白，包括受体调节的Smad（R-Smads）、共同伴侣Smad（Co-Smads）和I-Smads抑制性Smad（I-Smads）。作为信号转导的直接介质，R-Smads是TGF-β信号通路中的关键调节因子。在被TGF-β1和Activin激活后，R-Smads（Smad2和Smad3）发生磷酸化，导致它们与Co-Smads相互作用并随后转位到细胞核中。此外，由于它们通过自己的MH1结构域对DNA的亲和力有限，R-Smads需要与其他DNA结合辅因子协同作用才能实现对DNA的高亲和力和对特定基因的选择性。考虑到TGF-β在肿瘤转移中的关键作用，针对特定的辅因子将是抑制乳腺癌肺转移的有效策略。然而，有关乳腺癌肺转移的辅助因子却鲜有报道。

与Smad2相比，Smad3是参与TGF-β信号传导的关键R-Smad，在乳腺癌转移中起着更重要的作用。然而，关于乳腺癌细胞中Smad3辅助因子相互作用组学的系统分析和筛选研究还很缺乏。因此，本研究利用免疫沉淀质谱法（IP-MS）建立了Smad3的相互作用组，并对具有肺转移潜能的MDA-MB-231乳腺癌细胞中的辅助因子进行了表征。通过分析Smad3的相互作用，作者发现zf-C2H2家族的转录因子可能在TGF-β/Smad3介导的转录调控中起着关键作用。

进一步的研究结果表明，家族成员ZNF8（一种新的Smad3辅助因子）与乳腺癌患者肺转移的预后有关。值得注意的是，ZNF8通过促进多种过程促进乳腺癌肺转移，包括EMT、细胞迁移和侵袭、内皮粘附、血管外渗和原发性肿瘤和肺中的中性粒细胞浸润。从机制上讲，ZNF8与Smad3相互作用，并通过募集甲基转移酶SMYD3来富集基因启动子中的H3K4me3，共同激活肺转移特征基因的表达。此外，用BCI121阻断SMYD3可抑制ZNF8介导的乳腺癌肺转移。因此，ZNF8是一种新的Smad3辅助因子，参与乳腺癌肺转移的多个步骤，靶向ZNF8可能是预防乳腺癌肺转移的潜在策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404904