乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，尽管在检测和治疗方面取得了显著进展，但它仍然是导致发病率和死亡率的主要原因。乳腺癌传统上根据受体和蛋白表达被分为三个亚型：激素受体阳性（HR⁺，约占70%）、HER2阳性（HER2⁺，约占20%）和三阴性（约占10%）。随着分子分析和基因组测序技术的进步，基于调控细胞增殖、存活和运动相关信号通路的各种基因表达，对乳腺癌进行分子表征成为可能。

作为最常见的乳腺癌亚型，了解控制HR⁺肿瘤进展的基因组和分子因素，并利用这些见解发展新的个性化疗法，是一个关键的积极研究领域。雌激素相关的细胞内信号通路调节着细胞存活和增殖所需的多种基因的表达，包括关键的细胞周期调控组分。现代治疗HR⁺早期和晚期乳腺癌的方法，力求优先考虑内分泌和靶向疗法，旨在减弱这些信号元素，同时避免与化疗相关的毒性。

自20世纪70年代以来，已有多种雌激素导向疗法在临床广泛应用。基于抗雌激素的治疗，通常与CDK4/6抑制剂联合使用，是当前晚期HR⁺乳腺癌患者的一线治疗标准。抗雌激素药物的抗药性不可避免，这种抗药性可能由雌激素受体（ER）依赖或非依赖机制介导，推动肿瘤进展。新兴的内分泌治疗包括下一代口服ER降解剂（SERDs）和蛋白酶体靶向嵌合体（PROTACs），这些可能对ESR1突变乳腺癌患者特别有效。此外，携带AKT和PI3K等致癌信号通路中的驱动变异的癌症，可能对涉及靶向抑制剂的新型组合策略敏感。新一代CDK2/4抑制剂正在成为临床研究的热点领域，研究人员正致力于评估连续使用CDK抑制剂的疗效。利用新型靶点抗原的获批和新兴抗体-药物偶联物（ADCs）也显示出有希望的临床活性。

基于上述背景，麻省总医院癌症中心的Seth A. Wander等人对HR⁺乳腺癌的医疗发展现状进行了全面总结。相关评论以“Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer”为题发表在《Nature Reviews Clinical Oncology》上。文章强调，这些新兴治疗策略有望为HR⁺乳腺癌患者带来更精准、更有效的治疗方案，同时减少不必要的毒性和过度治疗。

【主要内容】

图1 针对晚期HR⁺乳腺癌的新兴疗法所针对的信号通路。

本文首先展示了针对HR⁺乳腺癌的新兴治疗策略所针对的信号通路。与ER相关的路径对HR⁺乳腺癌的治疗相当重要。当雌激素与其受体结合时，会引发一系列导致癌细胞增殖的基因表达改变。在某些情况下，ESR1基因的突变可能导致受体在没有激素的情况下也能激活，从而使肿瘤对传统治疗产生抗性。为了克服这一问题，正在开发新型内分泌治疗药物，包括能够抑制或降解ER的口服SERDs和PROTACs。此外，ADCs通过靶向癌细胞表面的特定标志物，如HER2、HER3和TROP2，提供了一种精准杀伤肿瘤细胞的方法。RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路作为癌细胞生存和增殖的另一关键因素，也被这些新兴治疗策略所考虑。这些通路的激活突变可能导致癌细胞绕过ER信号，独立地促进生长和存活。最后，细胞周期的调控也是治疗干预的重点，特别是D型和E型细胞周期蛋白与CDK4/6和CDK2的相互作用，这些相互作用推动了细胞周期的进程。

图2 HR⁺乳腺癌治疗抵抗性的分子机制

本文详细描述了乳腺癌细胞如何通过多种内在和获得性的基因组变化来抵抗抗雌激素治疗和CDK4/6抑制剂，这些变化可能包括对ER信号通路的依赖或非依赖性改变。例如，ESR1基因的突变、PI3K-AKT信号通路的激活、RAS-MAPK通路的异常以及细胞周期调控因子的变化，如RB1的缺失或CCNE1/2的扩增，都可能导致癌细胞对治疗药物产生抵抗性。此外，还展示了肿瘤细胞如何通过这些复杂的信号网络和基因表达调控来适应并最终逃避治疗压力，导致疾病进展。

图3 针对转移性ER⁺乳腺癌患者的二线或更后线治疗的靶向选择。

本文最后详细描述了根据患者的特定基因组特征、生物标志物状态或疾病进展情况来选择最合适的治疗方案。它可能包括了多种治疗选项，如针对ESR1突变的新型SERDs、针对PIK3CA突变的PI3K抑制剂、针对AKT通路改变的AKT抑制剂、针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂，以及在特定情况下可能考虑的化疗或临床试验。此外，还强调了根据患者对前线治疗的反应来调整治疗策略的重要性，以及如何利用液体活检等先进技术来监测疾病进展和治疗抵抗性的发展。

【总结与展望】

作者综合了当前HR⁺转移性乳腺癌治疗的显著进展，并对未来的治疗发展方向进行了前瞻性的讨论。他们强调了个性化医疗的重要性，特别是在根据肿瘤的特定基因组特征来选择靶向治疗方面。同时，作者讨论了治疗抵抗性的问题，以及如何通过深入理解其分子机制来克服这一挑战。对于未来，可能预见新兴疗法的发展，包括新药物和新治疗组合，以及生物标志物在预测治疗反应中的潜在作用。此外，作者强调了精准医疗的进一步发展，以及通过临床试验来评估新疗法的必要性。整体上，表达了对提高治疗效果、优化治疗策略和减少治疗相关毒性的乐观预期。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41571-024-00935-6