EGFR突变型非小细胞肺癌是一种常见的肺癌类型，约占所有非小细胞肺癌的 20% 到 30%，针对 EGFR 突变的靶向治疗，尤其是酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，成为这类肺癌的标准一线治疗方案，然而，大多数患者最终会发展出耐药性，导致疾病进展。免疫检查点抑制剂 (ICIs)，如抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗体，在晚期或转移性非小细胞肺癌中取得了显著的疗效，然而，由于早期数据表明抗 PD-(L)1 单药治疗在这类患者中的疗效较低，以及 TKI 的可用性，EGFR 突变患者通常被排除在许多基于抗 PD-(L)1 的临床试验之外。该篇文章报道了一项名为KEYNOTE-789的研究，这是一项针对 TKI 耐药、EGFR 突变、转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的随机、双盲、三期临床试验，该研究评估了在化疗的基础上添加帕博利珠单抗对患者的疗效和安全性。

方法

KEYNOTE-789 是一项随机、双盲、三期临床试验，在全球 139 个地点进行，所有患者均按照良好临床实践指南进行招募和评估，纳入患者年龄 ≥ 18 岁，经组织学或细胞学确诊为IV 期非鳞状非小细胞肺癌 ECOG体能状态为 0 或 1，根据RECIST 1.1 版标准具有可测量的疾病，排除既往接受过任何形式的抗 PD-(L)1 治疗，患者按照1:1 比例随机分配接受帕博利珠单抗 200 mg 或安慰剂，每 3 周一次，最多 35 次，研究期间所有患者均接受培美曲塞 500 mg/m² 和顺铂 75 mg/m² 或卡铂 AUC 5 mg/mL/min，每 3 周一次，共 4 次，然后进行培美曲塞维持治疗，治疗持续直至达到最大周期数或出现疾病进展、不可接受的毒性、怀孕、依从性不佳、研究者决定或患者退出。主要终点为无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)， 次要终点为客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR)、患者报告结果 (PROs) 和安全性。

研究结果

主要结果：无进展生存期 (PFS): 帕博利珠单抗联合化疗组的 PFS 中位数为 5.6 个月，安慰剂联合化疗组的 PFS 中位数为 5.5 个月，帕博利珠单抗联合化疗组的 PFS 优于安慰剂联合化疗组，但差异没有统计学意义 (HR = 0.80, 95% CI = 0.65-0.97, P = 0.0122)。总生存期 (OS): 帕博利珠单抗联合化疗组的 OS 中位数为 15.9 个月，安慰剂联合化疗组的 OS 中位数为 14.7 个月，帕博利珠单抗联合化疗组的 OS 也优于安慰剂联合化疗组，但差异同样没有统计学意义 (HR = 0.84, 95% CI = 0.69-1.02, P = 0.0362)。客观缓解率 (ORR): 帕博利珠单抗联合化疗组的 ORR 为 29.0%，安慰剂联合化疗组的 ORR 为 27.1%。

安全性分析

帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组在出现任何级别 AE 的患者比例分别为 97.6% 和 98.0%，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组出现 3-5 级治疗相关 AE 的患者比例分别为 43.7% 和 38.6%，两组之间没有显著差异。帕博利珠单抗联合化疗的安全性特征与单纯化疗相似，没有出现新的安全信号，两组患者出现的 AE 类型相似，发生率也相似。

结论

KEYNOTE-789 研究结果表明，对于 EGFR 突变、TKI 耐药、转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，帕博利珠单抗联合化疗并不能显著延长 PFS 或 OS。该研究结果提示，抗 PD-(L)1 联合化疗可能无法为这类患者带来更大的临床益处，需要进一步研究潜在的生物标志物。

原始出处

James Chih-Hsin Yang et al., Phase III KEYNOTE-789 Study of Pemetrexed and Platinum With or Without Pembrolizumab for Tyrosine Kinase Inhibitor‒Resistant, EGFR–Mutant, Metastatic Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer. JCO 0, JCO.23.02747.DOI:10.1200/JCO.23.02747.