【期刊导读】高志良/林炳亮教授团队探索乙肝临床治愈新机制:聚乙二醇干扰素α促进慢乙肝患者HBsAg清除或与肝脂肪变性有关

时间:2024-08-23 16:00:25   热度:37.1℃   作者:网络

代谢综合征(MetS)是一组以腹型肥胖、血糖异常、血脂异常以及高血压聚集发病为特征的临床综合征,其组分可能与肝脏脂肪含量的积累有关,相当比例的慢乙肝患者伴有MetS。目前,代谢因素与慢乙肝患者抗病毒治疗之间的相互影响仍存在争议。酰基辅酶A合成酶长链家族成员1(ACSL1)是脂肪组织、肝脏和心脏中最丰富的酰基辅酶A合成酶亚型,具有广泛的脂肪酸特异性。有研究显示ACSL1促进肝脏甘油三酯的合成和储存。

近期,中山大学附属第三医院的高志良教授、林炳亮教授团队发表的一篇研究表明,较高的血脂水平可能有利于慢乙肝患者的HBsAg清除,干扰素α可通过上调ACSL1增加甘油三酯水平,诱导肝脏脂肪变性,间接促进慢乙肝患者的HBsAg清除。

图片

研究方法

回顾性队列研究,纳入接受核苷酸药物(NUC)治疗至少一年、HBsAg定量<1500 IU/mL、获得HBeAg血清学转换,HBV DNA < 20 IU/mL的慢乙肝患者,后续加用或换用聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)治疗。收集患者与MetS相关人口统计学和生化学数据进行分析,通过HepG2.2.15细胞系体外实验验证IFNα作用。

高血压定义为血压≥130/85 mmHg,或进行降压药治疗。2型糖尿病定义为空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L,或糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%,或根据指南进行糖尿病治疗。饮酒史定义为5年以上饮酒史,男性每日饮酒量≥40克,女性每日饮酒量≥20克。

根据瞬时弹性成像测定的肝脏衰减参数(CAP)和肝脏硬度值(LSM)评估肝脏脂肪变性和纤维化。按CAP将患者分为无肝脂肪变性(CAP < 240 dB/m)、轻度肝脂肪变性(240 dB/m ≤ CAP < 265 dB/m)、中度肝脂肪变性(265 dB/m ≤ CAP < 295 dB/m) 和严重肝脂肪变性 (CAP ≥ 295 dB/m)。

患者特征

共纳入758例患者,其中370例患者在48周获得HBsAg清除。经倾向性评分匹配后,治愈组和未治愈组分别有206 例患者,两组患者基线年龄、性别、治疗方案和HBsAg水平无统计学差异。NUC 类型、治疗疗程、饮酒史、乙肝家族史无显著差异,未治愈组的糖尿病、高血压患者比例显著高于治愈组。

表1 倾向性评分匹配前后治愈和未治愈患者的基线特征

图片

研究结果

1. 较高的空腹血糖水平可能不利于慢乙肝患者的HBsAg清除

未治愈组各时间点FBG均显著高于治愈组(图1A)。PEG IFNα治疗对FBG水平波动影响不大,治愈组仅第24周FBG较基线略有升高,其他时间点无明显波动,未治愈组48周内FBG无明显波动(图1B)。与FBG结果一致,未治愈组各时间点HbA1c均显著高于治愈组(图1C)。PEG IFNα治疗期间,两组患者HbA1c显著升高(图1D)。

图片

图1 治愈组和未治愈组不同时间点血糖水平:(A-B)空腹血糖;(C-D)糖化血红蛋白

2. 较高的血脂和尿酸水平可能有利于慢乙肝患者HBsAg清除

治愈组总胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、尿酸(AU)水平高于未治愈组。PEG IFNα治疗期间,两组患者CHOL、HDL、LDL、AU水平下降,第48周基本恢复至基线水平。与上述指标不同的是,PEG IFNα治疗期间甘油三酯水平升高,第48周基本恢复至基线水平。见图2。

图片

图2 治愈组和未治愈组患者不同时间点血脂和尿酸水平:(A-B)总胆固醇;(C-D)高密度脂蛋白;(E-F)低密度脂蛋白;(G-H)甘油三酯;(I-J)尿酸

3. PEG IFNα治疗后CAP值持续升高,轻中度肝脂肪变性患者比例增加,但不会增加纤维化进展

每半年测定一次患者CAP值与LSM值,并记录体重指数(BMI)。未治愈组基线BMI高于治愈组(图3A),两组患者PEG IFNα治疗第24周和48周BMI显著降低,停药1年后BMI升高(图3B)。两组患者CAP值和LSM值无显著差异(图3C、图3E),PEG IFNα治疗期间,两组患者CAP值明显升高,停药1年后仍持续上升(图3D)。LSM值在治疗期间显著上升,但停药后下降至基线水平(图3F)。

图片

图3 治愈组和未治愈组不同时间点肝脏脂肪变性和纤维化:(A-B)体重指数;(C-D)受控衰减参数;(E-F)肝硬度测量

两组患者治疗前后肝脂肪变性程度(根据CAP值分级)无显著差异,PEG IFNα治疗期间两组轻、中度肝脂肪变性患者比例均显著增加(图4A、图4B),根据超声评估的肝脏脂肪变性患病率与上述结果一致(图4C、图4D)。相关性分析结果显示,HBsAg定量与基线UA、CAP水平呈负相关(图4E、图4F),与ALT以及其余代谢指标无显著相关性。

图片

图4 治愈组和未治愈组肝脂肪变性患者比例及基线AU、CAP与HBsAg定量的关系:(A-B)根据CAP值分级;(C-D)根据超声检查评估;(E)基线AU与HBsAg定量;(F)基线CAP与HBsAg定量

4. 甲状腺功能不影响PEG IFNα治疗慢乙肝患者的HBsAg清除

除第24周治愈组游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)略高于未治愈组外,两组甲状腺功能相关指标在各时间点均无显著差异。PEG IFNα治疗期间,FT3和促甲状腺激素(TSH)显著升高,游离甲状腺素(FT4)略有下降。见图5。

图片

图5 治愈组和未治愈组不同时间点甲状腺功能:(A-B)游离三碘甲状腺原氨酸;(C-D)游离甲状腺素;(E-F)促甲状腺激素

5. IFNα通过上调ACSL1促进甘油三酯合成

细胞学实验结果显示,IFNα显著下调细胞内外HBsAg水平,同时上调ACSL1表达(图6A-D),并且上调细胞内外甘油三酯水平(图6E、图6F)。与正常培养基相比,高脂肪培养条件细胞内外HBsAg水平更低(图6G-I)。IFNα可能通过上调ACSL1表达,导致甘油三酯水平升高,诱导肝细胞脂肪变性,高脂环境进一步抑制HBsAg水平。

图片

图6 细胞实验结果:(A-D)IFNα显著下调细胞内外HBsAg水平,上调ACSL1 表达;(E-F)IFNα显著上调甘油三酯水平;(G-I)高脂肪培养基显著下调细胞内外HBsAg水平

肝霖君有话说

MetS及其组分和脂肪肝关系密切,对慢乙肝患者的疾病进展以及抗病毒治疗的影响尚未阐明。有研究表明伴或不伴脂肪肝的慢乙肝患者通过PEG IFNα治疗的HBsAg清除率相似,对于合并轻中度脂肪肝的IHCs人群,经PEG IFNα治疗后HBsAg清除率超70%。本研究表明较高的血脂水平可能有利于慢乙肝患者通过PEG IFNα治疗获得HBsAg清除,合并糖尿病可能影响PEG IFNα的治疗效果。此外,本研究探索了该现象的新机制:IFNα可能通过上调ACSL1增加甘油三酯水平,诱导肝细胞脂肪变性,促进HBsAg清除。虽然PEG IFNα治疗后患者的CAP升高,但是并不会增加纤维化的进展。现有研究尚不能充分揭示代谢因素、脂肪肝与慢乙肝相互作用对肝脏疾病进展的影响,随着MetS患病率的不断攀升,未来还需要更深入的探索。

参考文献:

Wu L, Li Z, Gao N, et al. Interferon-α could induce liver steatosis to promote HBsAg loss by increasing triglyceride level [J]. Heliyon, 2024, 10(12): e32730.

上一篇: 全球乙肝感染者,65%在亚太地区!《自然...

下一篇: 「功心为上」3支血管病变,压力微导管帮你...


 本站广告