肝细胞癌（LIHC）是全球范围内死亡率极高的恶性肿瘤。尽管治疗手段有所发展，但LIHC的预后仍然不容乐观。近年来，一种新型细胞死亡方式——铜死亡（cuproptosis）备受关注。铜死亡是指铜离子积累导致铁硫簇蛋白不稳定和线粒体脂酰化蛋白聚集，最终引发细胞死亡。研究表明，铜代谢失调与多种癌症的发生发展密切相关，铜死亡及其相关基因（CRGs）在癌症治疗中可能扮演重要角色。

海军军医大学的Jin Ding教授团队和同济大学的Yugang Zhuang教授团队在本刊发表了题为“Genetic landscape and clinical significance of cuproptosis-related genes in liver hepatocellular carcinoma”的研究快讯，揭示了CRGs在LIHC中的上调，并探讨了这些基因的遗传景观、生物学功能及临床意义。

1、研究方法

研究团队对 33 种实体瘤进行分析，比较CRGs在LIHC和正常肝组织中的表达差异。随后，构建LIHC 患者的预后模型，并分析CRGs的突变和甲基化状态。此外，研究团队还研究了CRGs的共表达模式，并探索其与铜死亡相关过程的关系。最后，通过细胞实验和临床队列验证CRGs对索拉非尼治疗的潜在影响。

2、研究结果

1）CRGs在LIHC中表达上调，与不良预后相关：研究发现，9个CRGs在LIHC中的表达显著上调（图1A）。DLAT、CDKN2A、LIPT1和GLS的组合具有显著的预后价值（图1B）。

2）CRGs的突变和甲基化状态：大多数CRGs的突变频率低于10%，且遗传改变与LIHC的预后无关。然而，所有CRGs的转录水平与多个CpG位点的DNA甲基化呈负相关，PDHA1、DLAT、LIPT1、GLS和MTF1的低甲基化与LIHC患者的较差预后相关，表明DNA甲基化可能是LIHC中CRGs上调的原因。

3）CRGs与免疫细胞浸润相关：DLAT、LIAS和FDX1的表达与多种免疫检查点相关和免疫途径相关基因的表达相关，表明它们在LIHC免疫治疗中的重要性。特别是DLAT的表达与所有典型免疫细胞的浸润呈正相关，表明DLAT在LIHC遗传免疫相互作用过程中可能发挥关键作用（图 1E）。

4）CRGs在LIHC靶向治疗中的作用：DLAT表达与索拉非尼的IC50值呈负相关（图 1I），表明DLAT高表达的患者可能对索拉非尼治疗更敏感。通过抑制DLAT表达，可以显著增强索拉非尼对LIHC细胞增殖的抑制作用（图1K、L）。此外，联合使用铜死亡诱导剂elesclomol可以增强索拉非尼对LIHC细胞增殖的抑制效果（图1M、N）。

图1 LIHC中铜死亡相关基因的遗传景观及临床意义。

3、研究结论

该研究表明，CRGs在LIHC中普遍上调，其表达水平上调与DNA低甲基化状态以及患者不良预后密切相关。CRGs 及其共表达基因主要富集于铜死亡相关过程，并与免疫细胞浸润密切相关。其中，DLAT的表达水平与LIHC的免疫状态密切相关，DLAT高表达的患者可能从靶向治疗和免疫治疗中获益更多。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422300123X

引用这篇文章：

Hu D, Wang Y, Shen X, et al. Genetic landscape and clinical significance of cuproptosis-related genes in liver hepatocellular carcinoma. Genes Dis. 2024;11(2):516-519.