上海交大章雪晴教授/新泽西理工学院许晓阳教授《自然·通讯》:吸入式肺靶向RNA疗法用于特发性肺纤维化治疗

时间:2024-08-14 14:01:19   热度:37.1℃   作者:网络

特发性肺纤维化是最常见的间质性肺疾病之一,特点是广泛的纤维化病变和比癌症更高的死亡率。目前IPF的治疗药物包括吡非尼酮和尼达尼布,但它们仅能减缓疾病进展,不能逆转已形成的瘢痕组织。基于mRNA的吸入式蛋白替代疗法能够使药物最大限度富集到肺部,表达任何所需的蛋白或肽,靶向“不可成药”靶点,产生治疗性抗体鸡尾酒等,从而为包括IPF在内的呼吸系统疾病治疗带来希望。但成功的吸入式核酸递送系统需能耐受雾化过程中的剪切力破坏,穿透粘液,逃避巨噬细胞吞噬清除,并确保高效的胞质转运和蛋白翻译。

2024年8月10日,上海交通大学药学院章雪晴教授团队联合新泽西理工学院许晓阳教授团队在Nature Communications上发表了题为Optimized inhaled LNP formulation for enhanced treatment of idiopathic pulmonary fibrosis via mRNA-mediated antibody therapy的研究论文。在该研究中,作者基于开发的吸入式核酸纳米递送载体,成功递送mRNA到达纤维化小鼠的肺部,实现抗纤维化治疗。上海交通大学柏欣博士为该论文的第一作者,上海交通大学药学院为第一和责任通讯单位。

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在该项目中,研究人员首先提出了一种新型“LOOP”研究平台,由四步工作流程组成,避免了大量且冗余的LNP筛选过程。作者利用微流控技术制备一系列由不同摩尔比例可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和PEG-脂质组成的LNP,从中筛选具有最佳抗剪切力的LNP;接着,优化上述LNP的透析体系;同时,引入醇类和非离子表面活性剂等赋形剂增强LNP耐受雾化剪切破坏的能力;最后,基于选择的透析缓冲液和赋形剂进一步调整各脂质摩尔比,研究“脂质组成-荧光素酶表达活性”的构效关系,并最终选定由高辅助脂质比、酸性透析缓冲液和赋形剂组成的iLNP-HP08LOOP具有最佳的雾化稳定性和增强的肺部荧光素酶表达。

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吸入式肺靶向疗法治疗IPF的示意图

基于上述iLNP-HP08LOOP递送载体,研究人员进一步利用其负载编码IL-11单链抗体(scFv)mRNA得到scFv@iLNP-HP08LOOP,从而成功开发出一种mRNA介导的抗体吸入疗法。上述scFv@iLNP-HP08LOOP经振动网筛雾化器递送到小鼠肺部后,能够有效沉积到肺部,并在局部释放IL-11 scFv mRNA,继而翻译为IL-11 scFv蛋白,以自分泌或旁分泌的方式与肺微环境中过表达的IL-11结合。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中,吸入式scFv@iLNP-HP08LOOP成功抑制成纤维细胞的活化和细胞外基质(ECM)的产生,并显著优于雾化吸入和尾静脉注射的IL-11 scFv。肺功能检测结果显示吸入式scFv@iLNP-HP08LOOP显著改善纤维化小鼠的所有肺功能参数。值得注意的是,该HP08LOOP系统同样适用于提高以市售ALC0315作为可电离脂质的LNP的雾化稳定性并增强小鼠肺部荧光素酶表达。

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部分实验数据。a. LOOP示意图及iLNP-HP08LOOP递送至小鼠肺部后的代表性生物发光图像;b. 肺系数;c. 羟脯氨酸含量;d. ACTA2和COL1A1的代表性免疫荧光染色图像。

综上,“LOOP”方法为开发其他基于mRNA的吸入蛋白替代疗法提供了一个多功能平台,为预防和管理包括IPF在内的ILDs以及其他呼吸系统疾病的治疗提供了广阔前景。

作者简介:章雪晴教授团队研究方向主要集中在新型生物医用材料、药物及核酸分子的输送系统和RNA药物的设计和研发,并应用于基因治疗、药物传递、组织再生和传染病预防等领域。相关研究成果发表在Nature Communications,Science Advances, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Science Translational Medicine, ACS Nano,Advanced Materials,Advanced Functional Materials等著名学术期刊上。基于章雪晴博士的研究成果,共计有9项科研成果专利已经申请中、美和国际专利,其中2项专利已在美国获得批准授权,1项已在中国获批。上述研究工作得到了国家重点研发计划“生物安全关键技术研究”重点专项、国家自然科学基金“重点项目”、国家生物药技术创新中心核酸药物“揭榜挂帅”重点项目、上海市“科技创新行动计划”自然科学基金面上项目等支持。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-51056-8

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